维生素D与儿童热性惊厥关系的研究进展

张 淼，孙钰玮，周云军，焦红梅，李 平

(牡丹江医学院附属红旗医院儿内科，黑龙江 牡丹江 157000)

热性惊厥(febrile seizures，FS)是幼儿时期最常见的惊厥性疾病。全球有2%～5%的儿童至少经历过1次热性惊厥[1]。热性惊厥的发病率和流行率随地理、社会经济差异及遗传因素而变化。有研究报道，7岁以下儿童热性惊厥在美国和欧洲的患病率为2%～5%，在日本为6%～9%[2]。由于我国地域辽阔，不同地区儿童热性惊厥的患病率差异较大，从1%～13%不等。尽管热性惊厥患儿大多预后良好，仍有2%～7%的患儿最终转变为癫痫[3]。维生素D(vitamin D，VitD)是人体非常重要的营养素，其与感染性疾病、自身免疫性疾病、神经系统疾病等密切相关[4]。研究发现，VitD缺乏与儿童热性惊厥存在相关性，其可能参与了惊厥的某些环节，并具有一定的抗惊厥作用，如维持神经元功能的完整性、免疫调节、提高兴奋阈值等，机制较为复杂，尚未完全阐明[5]。现就VitD与儿童热性惊厥的相关研究进展进行综述。

1维生素D的来源及生物功能

VitD是一种脂溶性维生素，在机体运作中发挥着重要的作用。VitD分为两种主要形式：D2(麦角钙化醇)和D3(胆钙化醇)。机体内的VitD主要来自于皮肤和饮食，首先需要先在肝脏中转化为25-羟维生素D3[25(OH)D3]，然后进一步在肾脏中转化为1,25-二羟维生素D3[1,25(OH)2D3]或者24,25-二羟维生素D3[24,25(OH)2D3]。VitD可以促进肠道对钙、磷的吸收，并且抑制甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)释放，将血钙、磷的水平维持在正常水平，从而保证正常的骨骼和神经肌肉功能。有研究认为，VitD在儿童生长发育中发挥着重要的作用，患各种疾病的儿童血清VitD水平均有不同程度的降低[6]。VitD会影响多种细胞功能，包括对细胞分化、细胞内钙信号转导、基因蛋白质的表达、细胞因子调节、神经营养因子表达、神经递质合成及参与神经元分化和代谢等[7-8]。

2维生素D缺乏症的流行病学概况

VitD缺乏症是影响所有年龄段人群的全球健康问题。有研究表明，VitD缺乏症的患病率在亚洲、中东、非洲及生活在高纬度国家地区最高，最常见于纯母乳喂养儿童、老年人、皮肤黝黑及缺少阳光曝晒的人，其中儿童患病率从1%～24%不等[9]。在沙特阿拉伯，有95.3%的6～15岁儿童受到VitD缺乏的影响[10]，其他地区如：土耳其为51%，伊朗为86%，印度为61%、巴基斯坦为61%[11]。我国地域辽阔，纬度跨度大，不同地区人群VitD水平差异较大。虽然我国目前尚无大规模VitD水平流行病学的调查资料，但在2020年赵艳和秦锐等对局部地区调查显示，我国儿童VitD低于正常水平的比例达到25.92%～99.76%(其中最高的为内蒙古包头市)，且VitD缺乏率女童高于男童，城镇户籍人口高于农村户籍人口，春冬季高于夏秋季。

3维生素D参与热性惊厥的发病机制

目前热性惊厥的发病机制仍不明确，一般认为可能与免疫、离子通道及大脑发育不成熟等因素相关。2011年Eyles等发现VitD具有调节细胞因子、细胞内钙信号转导、神经营养因子的表达等功能，这些过程可能参与了热性惊厥的发生。

3.1维生素D与免疫因素机制

VitD在免疫调节中发挥着重要作用，包括细胞免疫和体液免疫。VitD可以通过调节特异性免疫来发挥作用[12]，包括调节性T细胞(regulatory T cells，Treg)和辅助性T细胞1(helper T cell 1，Th1)、辅助性T细胞2(helper T cell 2，Th2)及细胞因子，如提高Treg、Th2、白细胞介素(interleukin，IL)-4、IL-5、IL-10、转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)等水平，抑制Th1、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IL17、干扰素-α(interferon-α，IFN-α)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等产生。Choi等[13]研究发现，IL-1、IL-6、IL-8、IL-10及TNF-α等炎症因子与热性惊厥的发生密切相关。在患儿感染期间，这些炎症因子可以激活环氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)，促进前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)的分泌，最终导致发热。Mosili等[14]发现，在热性惊厥患儿的大脑中还可产生炎症因子(IL-1β、IL-6及TNF-α)和抗炎症因子IL-1受体拮抗剂(interleukin-1 receptor antagonist，IL-1Ra)，这些炎症因子可以调节神经元、小胶质细胞、星形胶质细胞的兴奋性，从而影响突触传递，最后导致惊厥的发生。

3.2维生素D与大脑发育的关系

1,25(OH)2D3可以通过调节神经激肽-4(neurokinin，NK-4)来影响钙离子(Ca2+)信号通路，达到保护神经细胞的作用，并且同时可以提高胶质细胞源性神经营养因子(neurotrophin，NT)的水平，从而降低神经细胞的毒性[15]。神经营养因子是一类对神经元的发育、存活、凋亡起重要作用的蛋白质，它可以促进胞体内相关蛋白质的合成，维持神经元生长、发育和功能的完整性。神经营养因子包括NT-3、NT-4、NT-5、神经生长因子(nerve growth factor，NGF)和脑源性生长因子(brain derived neuotrophyic factor，BDNF)等，其中NGF是神经发育所必须的。在中枢神经系统中，部分区域神经元的发育都需要NGF的参与，当神经元受损后，NGF可以通过p75神经营养蛋白受体(p75neurotrophin receptor，p75NTR)将信号传递至反应性神经元的细胞质和细胞核，从而调节轴突生长[16]。2005年Beckor等研究发现，如果小鼠子宫VitD含量下降会导致NT-3和重组人神经营养因子水平降低，最终会引起大脑形态发生变化。VitD缺乏可以导致NGF产生减少，从而造成脑部发育延迟，而大脑发育不成熟正是热性惊厥的发病机制之一。

3.3维生素D与离子通道机制

2006年徐美春等研究发现，一些编码离子通道基因的变化会增加热性惊厥的易获得性，涉及的离子通道包括：钠离子(Na+)通道、钾离子(K+)通道、钙离子(Ca2+)通道等。VitD与其受体结合后，在短时间内可以引起细胞中信号通路的改变和跨膜离子通道的重新分布。1,25(OH)2D3可以将细胞膜上的磷酸肌醇(inositol phosphate，IP)转化为甘油二酯(diacylglycerol，DG)和三磷酸肌醇(inositol triphosphate 3，IP3)，并且IP3可以使肌浆网中的钙离子迅速转入细胞质。1,25(OH)2D3还参与调控L型钙通道和钙池操作性钙通道来调节Ca2+[17]，从而使Ca2+持续流入。而细胞内Ca2+稳态是决定神经细胞惊厥阈值和兴奋性的关键因素。钠钙交换蛋白(Na+/Ca2+exchanger，NCX)是一种双向离子转运体，它参与了多种中枢神经系统疾病的发生和发展[18]。NCX有许多亚型，分布在大脑海马区的主要是NCX3。2015年孙丹等研究发现，热性惊厥反复发作，会导致大鼠大脑皮层和海马区的NCX3表达下降，并且下降程度与热性惊厥发生次数呈正相关。

4维生素D的抗惊厥作用

在人的大脑、脊髓及周围神经系统的神经元和神经胶质细胞中均存在VitD特异性受体和酶，这进一步支持了VitD的神经功能。有研究表明，VitD与其受体结合后可以促进钙与小清蛋白和钙黏蛋白的结合，这些钙结合蛋白可以在突出前末梢防止过量Ca2+诱导的神经递质释放，从而降低惊厥发作的易感性[19]。Momeni等[20]在动物模型的研究中认为，长期服用VitD3可以提高小鼠癫痫发作的阈值，对小鼠癫痫发作有抑制作用。关于长期服用VitD是否能提高儿童热性惊厥的发作阈值还有待进一步的研究。

5结语

虽然热性惊厥大多数预后良好，但是仍有部分患儿的热性惊厥反复发作或持续时间较长，最终导致了脑损伤及全身性的并发症。因此，有针对性地对年龄较小的患儿进行早期预防和治疗，可以极大地改善其预后。VitD作为体内极其重要的维生素，参与了机体多个生物学功能的环节，其与儿童热性惊厥有着紧密的联系，为儿童热性惊厥的早期预防提供了新的思路和线索。目前我国儿童VitD缺乏较为普遍，但给予过高剂量的VitD可能会对肾脏、心血管、神经系统等造成不可逆的损害。因此，临床上如何合理应用VitD来辅助预防和治疗儿童热性惊厥，还需要更加深入的研究。