康莱特注射液联合5-氟尿嘧啶治疗晚期结直肠癌的疗效及对T 细胞因子的影响研究

王少慧 刘鉴文 曾志伟 龙肖玉

结直肠癌是一种常见恶性肿瘤。全身化疗是结直肠癌的治疗手段之一,氟尿嘧啶是结直肠癌常用化疗药物,单用该药化疗有效率低,临床上常用奥沙利铂或伊立替康联合5-氟尿嘧啶增强化疗效果,但联合用药对正常细胞也有杀伤性［1］。康莱特注射液是从中药薏苡仁中提取、研制而成的注射液,是我国具有自主知识产权中药抗肿瘤药物代表［2］。本文对康莱特注射液联合5-氟尿嘧啶治疗晚期结直肠癌患者的临床疗效及T 细胞因子的影响进行研究,详情报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018 年12 月～2020 年3 月广州市白云区人民医院收治的46 例晚期结直肠癌患者作为研究对象,所有患者均经影像学及病理学诊断为结直肠癌,预计生存期＞3 个月,卡氏功能状态(karnofsky performance status,KPS)评分［3］＞60 分,所有患者均已签署本研究的知情同意书。46 例患者随机分为观察组和对照组,各23 例。观察组患者中男13 例,女10 例；年龄51～86 岁,平均年龄(62.34±8.25)岁；肿瘤分期：Ⅲ期15 例,Ⅳ期8 例；初治12 例,复治11 例。对照组患者中男16 例,女7 例；年龄56～78 岁,平均年龄(63.47±5.84)岁；肿瘤分期：Ⅲ期11 例,Ⅳ期12 例；初治10 例,复治13 例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。排除标准：药物过敏患者,重要器官功能障碍与化疗有禁忌患者；有精神病史患者；不同意参加者。本研究经广州市白云区人民医院伦理委员会批准。

1.2方法 对照组采用5-氟尿嘧啶(海南长安国际制药有限公司,国药准字H20050980)治疗,按体表面积500 mg/(m2·d)溶于5%葡萄糖注射液500 ml 中静脉滴注6～8 h,连续治疗7 d,1 个月后重复上述方案治疗,共治疗6 个周期。观察组采用康莱特注射液(浙江康莱特药业有限公司,国药准字Z10970091,规格：100 ml∶10 g)联合5-氟尿嘧啶治疗,5-氟尿嘧啶治疗方案同对照组；康莱特注射液200 ml 缓慢静脉滴注,1 次/d,连续治疗7 d,1 个月后重复上述方案治疗,共治疗6 个周期。治疗期间关注患者的病情变化,每个周期前复查血常规、肝肾功能,每2 个周期行影像学检查。

1.3观察指标及判定标准 比较两组生活质量、肿瘤控制率、治疗后不良反应发生率及T 细胞因子变化。①生活质量,以KPS 评分标准评价患者的生活质量况。②肿瘤控制率,根据实体瘤疗效评价(RECIST)1.1 版［4］对两组患者的肿瘤控制率进行评价。完全缓解(CR)：所有靶病灶消失,无新病灶出现；部分缓解(PR)：靶病灶最长径之和减少≥30%；疾病稳定(SD)：靶病灶最大径之和减少＜30%或增加＜20%；疾病进展(PD)：靶病灶最长径之和增加≥20%或出现新病灶。肿瘤控制率=(CR+PR+SD)/总例数×100%。③治疗后不良反应发生率,依据世界卫生组织(WHO)抗肿瘤药物不良反应分级标准［5］进行评定,主要包括腹痛、腹泻、恶心呕吐、白细胞减少、血红蛋白减少。④T 细胞因子,采用ELISA 法检测Th1 细胞因子(IL-2)、Th2 细胞因子(IL-4)及Terg 细胞因子(TGF-β)。

1.4统计学方法 采用SPSS20.0 统计学软件进行数据统计分析。计量资料以均数±标准差 ()表示,采用t 检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1两组KPS 评分比较 对照组治疗前KPS 评分为(64.42±3.21)分,治疗后KPS 评分为(70.32±3.02)分；观察组治疗前KPS 评分为(64.32±3.18)分,治疗后KPS 评分为(79.65±7.23)分；治疗前,两组KPS 评分比较,差异无统计学意义(t=0.106,P＞0.05)；治疗后,两组KPS 评分均高于治疗前,差异有统计学意义(t=6.420、9.308,P＜0.05),且观察组KPS评分高于对照组,差异有统计学意义(t=5.711,P＜0.05)。

2.2两组患者肿瘤控制率比较 对照组CR 3 例、PR 4 例、SD 4 例、PD 12 例,肿瘤控制率为47.83%；观察组CR 4 例、PR 8 例、SD 6 例、PD 5 例,肿瘤控制率为78.26%；观察组肿瘤控制率明显高于对照组,差异有统计学意义(χ2=4.572,P＜0.05)。

2.3两组患者治疗后不良反应发生率比较 对照组治疗后发生腹痛2 例、腹泻1 例、恶心呕吐2 例、白细胞减少1 例,不良反应发生率为26.09%；观察组治疗后发生腹痛1 例、腹泻1 例、恶心呕吐2 例、血红蛋白减少1 例,不良反应发生率为21.74%；两组治疗后不良反应发生率比较,差异无统计学意义(χ2=0.119,P＞0.05)。

2.4两组患者T 细胞因子水平比较 对照组治疗前IL-2 水平为(195.86±32.23)pg/ml、IL-4 水平为(223.63±53.21)pg/ml、TGF-β 水 平 为(1053.59±102.36)pg/ml,治疗后IL-2 水平为(245.62±78.63)pg/ml、IL-4 水平为(258.74±85.32)pg/ml、TGF-β 水 平 为(736.36±98.54)pg/ml；观察组治疗前IL-2 水平为(209.98±35.20)pg/ml、IL-4 水平为(220.65±43.32)pg/ml、TGF-β水 平 为(1068.59±174.41)pg/ml,治 疗 后IL-2 水 平 为(352.69±23.68)pg/ml、IL-4 水平为(388.96±58.96)pg/ml、TGF-β 水平为(698.59±148.56)pg/ml。治疗前,两组IL-2、IL-4、TGF-β 水平比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后,观察组IL-2、IL-4 水平均明显高于对照组,TGF-β 水平明显低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。

3 讨论

结直肠癌是指包括升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠及直肠部上皮细胞的恶性肿瘤,目前在全世界恶性肿瘤的发病率中占第3 位［6］。现阶段针对晚期结直肠癌的化疗方案以氟尿嘧啶为主,联合其他化疗药物治疗,但化疗药物易产生严重副作用,大大降低了患者的生活质量,患者依从性差,因此开发新型毒副作用小的联合用药成为抗肿瘤治疗的热点研究领域。

多年来在结直肠癌的化疗中多数情况下会将5-氟尿嘧啶作为治疗药物之一,此药属细胞周期特异性抗代谢化疗药物,具有多个抗肿瘤途径,而在对结直肠癌治疗中主要作用是在体内活化成脱氧氟尿苷磷酸盐,抑制胸苷酸合成酶,阻止尿苷酸转化为胸苷酸,从而影响肿瘤细胞DNA 合成。但从多年临床经验来看,单独使用5-氟尿嘧啶进行化疗效果无法达到预期要求,尤其是在患者生存质量及T 细胞因子水平改善方面稍显不足,因此需要配合其他化疗药物协同作用。

康莱特注射液是一种双相光谱抗肿瘤药物,是可以经静脉直接输注的新型脂肪乳剂,从传统中药薏苡仁中提取,其主要活性成分是薏苡仁甘油三酯,可有效提高患者抗癌效果以及机体免疫力。目前康莱特注射液已经在临床上被广泛应用于抗肿瘤治疗,如肺癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌等。从多年临床经验看,康莱特注射液对肿瘤疾病中的作用机制应该存在调节T 细胞因子水平、抑制肿瘤细胞异常表达,并诱导其凋亡、抑制瘤体新生血管形成,减少其血液供应,因此将该药物与5-氟尿嘧啶联合应用可提高患者生存质量与肿瘤控制率,并有效改善T 细胞因子水平。相关研究［7］中,观察组患者缓解率(RR)为30.56%,高于对照组的16.67%,但差异无统计学意义(P＞0.05)；观察组患者疾病控制率(DCR)为83.33%,高于对照组的61.11%,差异具有统计学意义(P＜0.05)。由此可以看出,与单独应用5-氟尿嘧啶的治疗结果比较,5-氟尿嘧啶联合康莱特注射液治疗结果明显提高。康莱特注射液的药效学及临床应用研究表明,该药对多种肿瘤有抑制作用,如在原发性肝癌、结直肠癌的治疗中显示出较好的疗效。目前认为其作用机制能够作用于肿瘤细胞的期,从而抑制细胞的有丝分裂及生长。同时康莱特注射液能够有效促进肿瘤细胞的凋亡及抑制肿瘤血管生产,通过下调细胞凋亡抑制基因,上调凋亡诱导基因,从而起到肿瘤作用［8］。其还能减轻抗肿瘤药物的毒副反应,改善肿瘤晚期恶病质,提高免疫力及生存质量［9］。

肿瘤患者常常有免疫功能的低下,T 淋巴细胞在特异性抗肿瘤免疫中起重要作用［10］,包括主要组织相容性复合体(MHCI)类抗原限制的CD8+T 细胞(CTL)和MHCⅡ类抗原限制的CD4+T 细胞(Th1)。Th1 细胞抗肿瘤的适应性免疫应答主要是通过分泌多种细胞因子实现。Th1 细胞分泌IL-2、IFN-γ 和TNF 等,这些细胞因子与CTL 细胞的增殖、分化、成熟有关,可活化巨噬细胞并增强其杀伤能力,增强NK 细胞的杀伤能力等；Th2 细胞分泌的IL-4、IL-5、IL-10、IL-13 等细胞因子与B 细胞的增殖、分化和成熟及抗体的生成有关,可增强抗体介导的体液免疫应答。调节性T 细胞则通过分泌的TGF-β 对免疫应答发挥负调节作用。

本次研究结果显示,观察组患者的KPS 评分、肿瘤控制率均高于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05),由此提示观察组治疗方案对于患者的肿瘤控制效果较佳,毒副作用较小；另外,治疗后,观察组IL-2、IL-4水平均明显高于对照组,TGF-β 水平明显低于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)。两组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P＞0.05)。由此证明康莱特注射液和5-氟尿嘧啶联合抗肿瘤治疗并不存在药物冲突,能在保证安全性方面进一步提升治疗效果,且能提高晚期结直肠癌患者机体T 细胞的增殖、分化、成熟能力,可增强抗体免疫应答,发挥免疫调节作用。

综上所述,康莱特注射液联合5-氟尿嘧啶治疗晚期结直肠癌效果显著,可有效提高患者生活质量,增强机体抵抗力。