右美托咪定在椎管内麻醉中的研究现状*

杨 静 综述 余卓颖 李 民 审校

(北京大学第三医院麻醉科，北京 100191)

微创手术具有创伤小、恢复快、并发症少等优点，在临床上得以广泛开展并取得了较好的效果。椎管内麻醉常用于腹部和下肢的微创手术。椎管内麻醉的不良反应主要包括寒战、恶心、呕吐、低血压和心动过缓[1]。为了提高麻醉质量，延长镇痛持续时间，同时减少高剂量局麻药使用后迟发的心动过缓、低血压、恶心、呕吐等副作用的发生，许多研究进行椎管内麻醉时在局麻药中添加辅助药物。右美托咪定用于术中镇静[2]，近年来，其在区域麻醉方面的应用成为热点。将右美托咪定用于椎管内麻醉是加速康复外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)的关键一环[3]。本文对右美托咪定的药理作用及其作为麻醉佐剂在椎管内麻醉应用中的有效性和安全性研究进展进行综述。

1 右美托咪定的药理作用

右美托咪定是高选择性的α2受体激动剂，其与α2、α1受体结合比例为1620∶1，是平衡麻醉技术和多模式镇痛方案的重要组成部分[4]。α2A受体位于大脑和脊髓，介导抗交感神经作用[5]。在α2受体上，右美托咪定抑制去甲肾上腺素的释放，通过蓝斑中的α2受体产生中枢诱导的镇静作用，并通过脊髓背角进行中枢介导的疼痛改变[6]。同时，右美托咪定还可以通过抑制神经递质囊泡融合所需的钙进入突触前膜，从而导致神经传导的抑制[4]。此外，它对α2受体的亲和力可引起心动过缓和血管舒张等副作用。

2 右美托咪定椎管内麻醉的有效性

2.1 加快起效速度

Shen等[7]的meta分析包括10项临床试验970例剖宫产，结果表明，鞘内注射右美托咪定可显著缩短感觉阻滞[标准化均数差SMD=-1.50，95%CI：-2.15～-0.85，I2=92%]和运动阻滞(SMD=-0.77，95%CI：-1.50～-0.49，I2=60%)的起效时间。Zhang等[8]的meta分析包括7项可乐定和右美托咪定作为椎管内麻醉中局麻药佐剂的对照研究，结果显示，在局麻药中添加右美托咪定后感觉阻滞的起效时间较可乐定缩短40 s。Liu等[9]的meta分析纳入25项鞘内注射5 μg右美托咪定与安慰剂的对照研究，结果显示右美托咪定加速感觉阻滞(加权均数差WMD=-0.80 min，95%CI：-1.21～-0.40 min，P<0.001)和运动阻滞(WMD=-1.03 min，95%CI：-1.51～-0.56 min，P<0.001)的起效时间，延长感觉阻滞(WMD=134.42 min，95%CI：109.71～159.13 min，P<0.001)和运动阻滞(WMD=114.27 min，95%CI：93.18～135.35 min，P<0.001)的持续时间。

以上研究表明，局麻药联合右美托咪定鞘内注射有一定优势，能显著加快椎管内麻醉中局麻药的起效速度，并增强和延长其感觉阻滞和运动阻滞效果。虽然其在延长感觉阻滞效果方面是可取的，但延长运动阻滞效果可能对接受日间手术的患者不利，会延迟下床活动、导致跌倒并延迟出院，从而产生额外费用。

2.2 延长镇痛时间

Khosravi等[10]在腹股沟疝修补术中观察静脉注射(1 μg/kg)与鞘内注射(5 μg)右美托咪定对镇痛时间的影响，2组各25例，结果显示，鞘内组镇痛时间明显长于静脉组[(403.6±93.7) vs. (274.0±47.3)min，P<0.001]，且术后6 h和12 h的疼痛强度评分较低(3.7±1.7 vs. 5.5±1.9，P=0.001；2.4±1.3 vs. 3.2±1.7，P=0.041)。Gautam等[11]比较鞘内注射右美托咪定(10 μg)和芬太尼作为麻醉佐剂的效果，每组29例，结果显示，右美托咪定组的镇痛时间[(318.17±57.23)min]显著长于芬太尼组[(192.52±28.05)min](P=0.000)，内脏疼痛需要药物治疗的患者数量明显减少，提示右美托咪定作为鞘内注射佐剂优于芬太尼，可最大程度地减少内脏疼痛并延长术后镇痛时间。Paramasivan等[12]的meta分析纳入24项研究，结果显示，与安慰剂相比，鞘内注射右美托咪定可以延长术后镇痛时间(均数差MD=191.3 min，95%CI：168.8～213.8)，且术后24 h视觉模拟量表评分较低(MD=-1.05，95%CI：-1.89～-0.20，P=0.02)。

从以上研究可见，右美托咪定可以提高术后镇痛效果，延长镇痛时间。但不同的手术可能会在不同的时间段内引起不同强度的疼痛，用药时机以及剂量仍需要探讨。

2.3 减少局麻药用量

椎管内麻醉是剖宫产常用且安全的麻醉方法。为了减少孕妇不适，需要大剂量局麻药从而达到T4水平的感觉阻滞。大剂量局麻药会引起低血压、寒战、瘙痒、恶心、呕吐等不良反应。针对这一问题，Liu等[13]将90例剖宫产随机分为右美托咪定组(布比卡因+5 μg右美托咪定)和对照组(布比卡因+相同体积的生理盐水)，结果显示，右美托咪定组和对照组布比卡因95%有效剂量(ED95)为7.4 mg(95%CI：5.6～12.4 mg)和11.0 mg(95%CI：4.4～56.8 mg)。Tang等[14]将60例剖宫产随机分为鞘内注射罗哌卡因组和鞘内注射罗哌卡因+5 μg右美托咪定组，2组第一例鞘内罗哌卡因的剂量均为11 mg，以诱导后15 min内达到双侧T6或以上水平感觉阻滞，术中无需额外硬膜外麻醉为有效，下一例增加或减少罗哌卡因0.5 mg，结果显示罗哌卡因组50%有效剂量(ED50)为11.1 mg(95%CI：10.7～11.6 mg)，罗哌卡因+右美托咪定组为9.1 mg(95%CI：8.6～9.5 mg)。

从以上研究结果可见，右美托咪定在减少局麻药剂量方面发挥一定作用。右美托咪定加入局麻药中用于椎管内麻醉时可显著减少局麻药用量，对于易发生局麻药中毒的高危人群如婴幼儿或者有较多合并症的老年患者可减少局麻药相关不良反应，保证临床安全。

2.4 减少不良反应

2.4.1 寒战 寒战会导致耗氧量增加，并对心率、血氧饱和度和血压产生负面影响。He等[15]将剖宫产随机分为3组，每组30例，Ⅰ组(对照组)布比卡因+等渗盐水，Ⅱ组和Ⅲ组为布比卡因+右美托咪定2.5或5 μg与等渗盐水混合。Ⅰ组11例寒战，Ⅱ组和Ⅲ组分别为10例和2例，Ⅲ组寒战发生率显著低于Ⅰ组(P=0.005)和Ⅱ组(P=0.01)，3组寒战严重程度亦有显著性差异(P=0.01)。同样，Nasseri等[16]将50例剖宫产随机分为2组，椎管内分别注射12.5 mg布比卡因+5 μg右美托咪定或12.5 mg布比卡因+0.5 ml生理盐水，结果显示，右美托咪定组寒战发生率(24%)显著低于生理盐水组(52%)(P=0.04)，强度也更低[(0.28±0.54)分vs.(0.72±0.84)分，P=0.03]。Zhang等[17]的meta分析纳入24项研究，结果表明，与安慰剂相比，鞘内注射右美托咪定显著降低寒战的发生率(RR=0.34，95%CI：0.21～0.55，P<0.0001)。可见，鞘内注射右美托咪定对预防椎管内麻醉引起的寒战有一定作用，但用药时机及剂量仍需优化。

2.4.2 应激 应激反应可引起血去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)、肾上腺素(epinephrine，E)和皮质醇(cortisol，Cor)增加[18]。应激反应过度会使机体受到损伤，一方面影响手术顺利进行，另一方面不利于术后康复，选取合理、安全的麻醉方案对减轻应激反应具有重大意义。Mostafa等[19]将60例剖宫产随机分为右美托咪定组(鞘内注射5 μg右美托咪定+布比卡因12.5 mg)和对照组(鞘内注射0.9%NaCl+布比卡因12.5 mg)，术前、手术开始30 min及术后3 h检测血肾上腺素、去甲肾上腺素及皮质醇含量，结果显示，2组术中和术后应激激素均增加，但与对照组相比，右美托咪定组应激激素水平较低。右美托咪定作为麻醉佐剂鞘内注射能降低围手术期及术后应激反应，但怎样综合体现其疗效和改善预后的优势，以及其机制，有待进一步研究。

2.4.3 瘙痒 阿片类药物是最常用的鞘内麻醉佐剂，可减少局麻药用量，并改善阻滞质量，但存在不良影响，如瘙痒等。Qi等[20]将108例宫腔镜手术随机分为3组，蛛网膜下腔给药R组为罗哌卡因7.5 mg，RD组罗哌卡因7.5 mg+右美托咪定5 μg，RF组罗哌卡因7.5 mg+芬太尼15 μg，结果显示RD组瘙痒发生率(0/36)明显低于RF组(13/36)。Sun等[21]的meta分析纳入9项639例右美托咪定和芬太尼作为佐剂进行鞘内注射的比较研究，结果显示右美托咪定减少瘙痒的发生率(相对危险度RR=0.15，95%CI：0.06～0.39，P<0.01，I2=0%)。Qi等[22]将120例剖宫产随机分为3组，B组鞘内注射布比卡因10 mg，BD组布比卡因10 mg+右美托咪定5 μg，BM组布比卡因10 mg+吗啡100 μg，结果显示，BD组瘙痒发生率(0%)明显低于BM组(32.5%)和B组(2.6%)(P<0.001)。以上研究显示，椎管内麻醉时鞘内注射右美托咪定作为麻醉佐剂，相比于吗啡等阿片类佐剂可以减少瘙痒发生率。

3 右美托咪定椎管内麻醉的安全性

3.1 心动过缓和低血压

心动过缓和低血压是α2受体激动剂最显著的副作用。但Wang等[23]的meta分析显示鞘内注射右美托咪定不会增加心动过缓和低血压的风险，不影响剖宫产术中血流动力学稳定。该研究纳入4项研究278例剖宫产，结果显示右美托咪定组心动过缓(RR=1.33，95%CI：0.31～5.76，P=0.70)和低血压(RR=0.78，95%CI：0.59～1.03，P=0.08)的发生率与安慰剂组相比无统计学差异。

3.2 新生儿

右美托咪定广泛用于产科手术分娩镇痛、剖宫产手术。杨吉莉等[24]认为，鞘内应用右美托咪定能够加快产妇恢复，促进母乳喂养，且不影响产程进展和剖宫产率，不增加产妇和新生儿不良结局发生率。Apgar评分广泛用于新生儿一般状况的评估。在Shen等[7]的meta分析中，右美托咪定组1 min(MD=0.03，95%CI：-0.09～0.15，P>0.05，I2=7%)、5 min(MD=-0.01，95%CI：-0.08～0.07，P>0.05，I2=0%)Apgar评分与安慰组比较无显著差异。Teymourian等[25]将152例剖宫产随机分为2组，鞘内注射布比卡因+安慰剂或布比卡因+右美托咪定，结果显示2组Apgar评分及不良反应发生率无显著差异。以上研究表明，右美托咪定用于椎管内麻醉剖宫产对新生儿没有重大影响，也无其他不良事件。

3.3 神经毒性

鞘内使用右美托咪定的最大问题是其神经毒性。Ozdamar等[26]的大鼠实验评估蛛网膜下腔应用右美托咪定的神经毒性作用，结果未观察到神经元体或轴突损伤、胶质增生或髓磷脂护套损伤。Zhang等[27]的小鼠实验显示，蛛网膜下腔应用右美托咪定，不仅没有造成脊髓损伤，而且对局麻药诱导的神经细胞损伤具有保护作用。然而评估鞘内应用右美托咪定神经毒性作用的人体研究很少，需进一步验证。

4 小结与展望

右美托咪定是目前辅助椎管内麻醉相对稳定、可靠的局麻佐剂。椎管内麻醉中，右美托咪定作为佐剂与局麻药协同作用，可以加快起效速度，延长持续时间，增强其感觉阻滞和运动阻滞效果；可以减少局麻药剂量，尤其对于易发生局麻药中毒的高危人群如婴幼儿或者有较多合并症的老年患者。近年来，不少研究探索右美托咪定的超说明书使用，包括预防躁动、器官保护、患者自控镇痛、鼻内用药以及延长椎管内麻醉及外周神经阻滞作用时间等[4]。现有的研究观察到，右美托咪定加入局麻药中用于椎管内麻醉，并未出现心动过缓或者低血压等不良反应，同时其还能减少寒战、瘙痒等不良反应的发生，降低术后应激反应，有效提高麻醉质量，有益于患者的治疗及预后。