经颅直流电刺激和经颅磁刺激在脑卒中上肢运动功能恢复的应用进展☆

柯嘉洽 邹晓佩 王春燕 商建青张少填 黎洪展 周先举

脑卒中后中枢神经功能受损的临床表现多样，其中运动功能障碍为最常见症状。运动功能尤其是上肢运动功能（如伸手、拾物及操作手机、电脑等）恢复较困难，手功能恢复的程度是判断患者能否恢复工作的主要临床指标[1]。目前主要通过药物或传统康复理疗等促进上肢运动功能恢复，但其疗效并不显著。而非侵入性脑刺激（non-invasive brain stimulation NIBS）可调节异常中枢神经系统，对上肢运动功能恢复具有一定疗效[2]，已作为重要的康复手段。其中，最具代表性的是经颅直流电刺激 （transcranial direct current stimulation,tDCS）和经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation,TMS）。由于实际应用中仍存在个体化差异，深入了解脑卒中后神经网络变化及神经功能恢复模型，研究脑卒中具体时期采取tDCS或TMS的类型、刺激参数和部位的最佳组合，探索tDCS、TMS与神经影像或电生理结合在脑卒中上肢运动功能障碍中的应用等都是近些年脑卒中上肢运动功能恢复相关NIBS的重要研究方向。

1 脑卒中后双侧大脑兴奋性改变

初级运动皮层（M1区）、辅助运动区（SMA）和运动前皮层等大脑相关区域一同构成运动神经网络。M1区参与运动执行，SMA和运动前皮层等与运动的计划和顺序有关，而小脑与运动协调等密切相关。脑出血或缺血后导致运动网络任何相关神经或传出通路的损伤都可能影响运动功能。然而，在局灶性脑损伤后，无论运动功能是否正常，都是整个大脑神经网络相互作用的结果[3]，这种脑卒中后局灶性脑损伤，可使患侧皮质兴奋性显著降低。由于半球间相互作用失衡，健侧皮质出现兴奋性增高。大部分学者认为这种健侧兴奋性过度增高是是病理性的，可进一步抑制患侧兴奋性，这被称为半球间竞争模型[4-5]。上调患侧的兴奋性，或下调健侧的兴奋可促进脑卒中上肢运动功能恢复。非侵入性脑刺激，有双向调节兴奋性作用模式，可上调患侧兴奋性或下调健侧兴奋性从而促进上肢运动功能恢复。然而，有一小部分学者则认为脑卒中后的康复主要遵循代偿模型 （对侧兴奋性增高是患侧受损后的补偿现象）或双向平衡模型（当脑卒中后患者神经通路及连接保留度高时倾向于半球间竞争模型，而当结构保留度低时，则倾向于代偿模型）[6]。虽然近期有部分研究证明双向平衡模型的可行性[7]，且有学者提出Fugl-meyer上肢运动功能评分可作为结构保留度参考值[8]，但暂未达成共识，脑卒中后神经网络相互作用及康复模式仍有待进一步探索。目前，大部分研究仍以经典的半球间竞争模型为基础，即认为应抑制健侧皮质过度的兴奋。

2 经颅直流电刺激和重复经颅磁刺激研究进展

如上所述，tDCS、TMS都可通过调节脑卒中后双侧大脑异常兴奋性促进上肢运动功能恢复，且大部分研究及实际临床应用都已证明其具有一定疗效。而近些年人们对其研究越来越多以探索如何更好地发挥其作用。

2.1 经颅直流电刺激 tDCS是将微弱的直流电流 （同侧是1～2 mA）通过电极片作用于头颅表面，使所刺激的皮质区神经元兴奋性发生改变（这种刺激不足以使神经元产生动作电位）。其电极片有阳极和阴极之分，其阳极可使神经元兴奋性增加，阴极则反之[9]。而在大部分相关研究及临床应用中，仍常将阳极电极片置于脑卒中患侧上肢M1区处以上调患侧皮质兴奋性，阴极电极片置于健侧上肢M1区以下调健侧兴奋性，从而缓解脑卒中后双侧半球兴奋性失平衡。

2.1.1 tDCS应用于脑卒中后不同时期 无论是脑卒中急性期（＜2 周）、恢复期（2 周～6 个月）、后遗症期（＞6 个月），都可通过阳极tDCS（阳极电极片置于患侧上肢M1，阴极电极片置于健侧眶额皮质）或阴极tDCS（阴极置于健侧M1区，阳极置于患侧眶额皮质）联合其他康复理疗，更好地促进关于上肢运动功能的恢复[10-13]。然而，并不是所有康复理疗方法联合tDCS后都可以使原有的上肢运动功能恢复疗效增强。如脑卒中恢复期患者接受tDCS联合手腕机器人辅助疗法可提高部分上肢运动功能，但与单独使用手腕机器人辅助疗法相比，两者并无明显差异[14]。脑卒中后任何时期，单独使用tDCS，促进上肢运动功能恢复的效果不佳。如在脑卒中后遗症期，无论是单纯使用阳极tDCS还是阴极tDCS都不能显著改善上肢运动功能。但当进行脑卒中严重程度分层后，阴极tDCS可提高中重度脑卒中患者上肢运动功能，但同时也存在降低健侧上肢运动功能的风险[15]。此外，近期有Meta分析发现tDCS在后遗症期脑卒中患者的治疗效果优于其在急性及恢复期脑卒中患者[16]。

2.1.2 tDCS刺激参数 刺激参数对脑卒中患者运动功能的tDCS疗效有所影响。tDCS的电流密度与刺激持续时间共同决定了阳极tDCS的疗效[17]。电流密度大于0.029 mA/cm2治疗效果较好[16]，且其越大，疗效越佳[18]，但副作用也随之增大[19]。至于刺激持续时间，并非越长，疗效越好，目前大部分研究选择20 min，研究表明对比刺激时间为30 min时皮质兴奋性未见明显改变，其为20 min时可明显上调短期皮质内抑制，下调皮质内易化[20]。除此之外，刺激疗程及刺激间歇时间也同样影响治疗效果。刺激疗程＜或=10次的脑卒中上肢运动功能功能恢复效果明显优于疗程＞10次[16]。对于刺激间歇时间，其越短疗效可能越好[21]。总之，激参数的最佳组合有待进一步研究。

2.1.3 tDCS刺激部位 目前，大部分证明tDCS有效的研究都是采取阳极电极片置于患侧上肢M1区，阴极电极片置于健侧眶额皮质。也有部分研究是采取阴极电极片置于健侧上肢M1区，阳极电极片置于患侧眶额皮质的阴极tDCS治疗及双侧tDCS治疗[22]。近期，有Meta分析分析提示对于脑卒中患者，单侧的tDCS（阳极或阴极tDCS）治疗效果优于双侧tDCS[23]。此外，除了以M1区为刺激部位改善运动功能，也可通过刺激小脑促进站立平衡[24]。虽然暂未发现小脑刺激与上肢运动功能相关的报道，但由于小脑与运动准确性及协调性的相关，可以小脑为刺激部位进行上肢运动功能的相关研究。综上所述，目前促进上肢运动功能恢复所选择的tDCS刺激部位主要还是大脑皮层上肢M1区。

2.2 重复经颅磁刺激 rTMS运用变化电流通过线圈产生一个可变的磁场，形成的磁信号无衰减透过头颅进而刺激大脑皮层，产生感应性生物电流影响神经细胞的电活动从而发挥神经调控作用。其线圈包括圆形线圈、8字线圈、双锥线圈和H型线圈等。圆形线圈在颅内形成的电流主要在线圈外缘下方，结构简单，头部接触稳定但不能瞄准单个大脑区域。8字线圈是临床上使用最为广泛的线圈，在颅内形成最大电流在覆盖区域中心下方，穿透力较强且效率较高，但位置固定较不稳定。双锥线圈由两个大的相邻圆形翼组成，夹角为95°，与8字线圈相比，产生了一个更强但焦距更小的电场。而H型线圈是一种较新的线圈，其刺激部位较深且不增加浅层皮层区域的电场强度[25]。TMS可以双向调节大脑皮质的兴奋性和促进神经元可塑性。其刺激模式包括重复经颅磁刺激（repetitive TMS,rTMS）及短阵快速脉冲经颅磁刺激（theta burst stimulation,TBS）等。一般而言，高频 rTMS（3～20 Hz）及间歇性 TBS(intermittent TBS,iTBS)增加皮质兴奋性，而低频 rTMS（＜1 Hz）及持续性 TBS(continuous TBS,cTBS)则降低大脑皮质兴奋性。当然，临床上实际操作及已有的研究都提示这不是绝对的，如高频rTMS作用后皮质兴奋性的改变受单次刺激时间的影响[26]。

2.2.1 rTMS应用于脑卒中后不同时期 研究表明无论在脑卒中的急性期、恢复期还是后遗症期，TMS都能较好地促进上肢运动功能或部分上肢运动功能（如手功能）的恢复。在脑卒中急性期，患侧大脑皮质手部M1区iTBS治疗及健侧大脑皮质手部M1区低频rTMS治疗都能提高手部运动能力[27]。在恢复期，健侧大脑低频rTMS治疗能明显提高上肢运动功能[28]，且是最新rTMS指南A级推荐。虽然理论上，cTBS也能降低大脑皮质兴奋性，但近期有学者所做的关于健侧大脑cTBS的研究表明，虽然其可使胼胝体功能连接产生细微变化，但并不能提高上肢的Fugl-Meyer评分，即无法证明健侧cTBS对脑卒中恢复期患者上肢运动功能障碍的疗效[29]。虽然有人认为患侧高频rTMS治疗诱发癫痫发作的可能性较大，但证明患侧上肢M1区的高频rTMS可促进脑卒中恢复期患者的上肢运动功能或部分上肢运动功能（如手功能）恢复的研究不少。而在脑卒中后遗症期，先前多数研究表明低频rTMS能明显提高上肢运动功能[2,30]，然而，近期HARVEY等[31]发现健侧大脑低频rTMS治疗对比假性刺激未见明显提高上肢运动功能。虽然该试验的假性刺激也具有抑制皮质兴奋性的可能性存在，但健侧低频rTMS的治效仍需进一步证实。对于患侧iTBS，研究表明其对上肢运动功能特别是精细运动的恢复具有较好的效果[32]。有趣的是，cTBS被认为是一种抑制性的刺激，患侧 cTBS治疗却能增强物理治疗的疗效[33]。但当联合机器人辅助康复治疗时未见相似的效果[34]，虽然这可能与不同治疗方法叠加及脑卒中严重程度不同有关，但cTBS其在脑卒中恢复期疗效需要进一步验证。总之，在脑卒中急性期及恢复期，低频rTMS对上肢运动功能恢复疗效明显，高频rTMS也具有一定的作用，而TBS治疗效果仍不明确，需要进一步的研究。在后遗症期，低频rTMS较为常用，但其对上肢运动的疗效仍有争议。虽然rTMS在脑卒中不同时期都有一定的疗效，但早期使用效果较晚期使用好[35]，特别是30 d内使用较30 d后好[36]。

2.2.2 rTMS的刺激参数 参数不同对上肢运动功能恢复有潜在的影响。最近有meta分析表明，就刺激频率而言，1-10 Hz刺激对上肢运动恢复有积极作用，不同的刺激频率对上肢运动功能恢复效果似乎没有明显差异，但高频rTMS对运动诱发电位（MEP）影响更为明显[36]。对于刺激疗程，多次rTMS刺激效果优于单次刺激[37]，最佳疗程在7次左右，且刺激疗程超过7次随着疗程增加，疗效逐渐下降[36]。对于刺激强度，强度为90%的高频rTMS刺激后对MEP的影响与强度为80%的影响相反[38]，这表明刺激强度可能影响刺激频率对皮质兴奋性的改变。此外，刺激持续时间为5 s的高频rTMS使双侧大脑MEP振幅降低，而刺激持续时间为1.5 s却使双侧大脑MEP振幅升高[26]，即刺激持续时间对于刺激频率引起的皮质兴奋性改变也具有一定的影响。总之，这些参数的最佳组合有待进一步研究。

2.2.3 TMS的刺激部位 长期以来经颅磁刺激主要的刺激部位为大脑皮层上肢M1区，如上述rTMS研究所示，大部分通过低频rTMS/cTBS作用于健侧大脑上肢M1区以下调大脑皮质兴奋性，或高频rTMS/间歇性iTBS作用于患侧大脑上肢M1区以上调皮质兴奋性。然而，除了作为脑卒中TMS治疗的主要靶点——上肢M1区外，最近的电生理和影像学证据表明，在脑卒中后运动功能恢复过程中，其他与运动相关的关键脑区（SMA、运动前皮层、小脑等）、躯体感觉区及额顶神经网络等也具有一定的影响[39-43]。小脑就是其中一个重要靶点。然而，脑卒中后以小脑为刺激部位的报道不多，且研究多与步态或平衡相关[44]。虽然小脑与随意运动的协调等相关，但小脑刺激与脑卒中上肢运动功能的关系有待进一步研究。

2.3 经颅直流电刺激与重复经颅磁刺激的比较 相似之处：首先，两者作为作为非侵入性脑刺激，都具有有效性、无创性、安全性等特点。其次，两者都可与其他康复理疗方法结合更好地促进上肢运动功能或部分上肢运动功能（如手功能等）恢复[22,45]。

不同之处：①tDCS相对便宜，易于管理，携带方便，可在接受康复训练的同时使用；TMS设备体积多数较大，价格较高，技术上更具挑战性，在进行治疗时，病人的头部需要保持固定位置，因此，需要在康复训练之前或之后使用[46]。②TMS能诱导神经元产生动作电位，而tDCS却只能诱导神经元产生局部电流，不能导致神经元自发性放电，因而TMS能通过刺激传出通路完整的运动皮质，使对应肌肉收缩产生相应动作，但tDCS却无法产生这种效应。正是由于这种不同，TMS除了与tDCS一样用于治疗脑卒中患者上肢运动功能障碍，也能用于了解传出通路的完整性从而选择治疗措施或评估疗效[47]。③在TMS的应用中，虽然不良反应（如短暂性头痛）的可能性小且大部分较为轻微，但仍有罕见的癫痫发作的报告[48]；而tDCS的相关文献中暂未发现有癫痫发作的报告，其不良反应多为短暂性头痛等[49]。④单独使用rTMS治疗在脑卒中不同时期都有一定的疗效，且早期使用效果较晚期使用好；而tDCS使用时多联合其他康复理疗，且在后遗症期脑卒中患者中，其疗效优于急性期和恢复期上肢障碍患者[16]。

目前尚未有研究直接比较这两种刺激对上肢运动功能恢复促进的效果，因此，无法明确哪种非侵入性脑刺激治疗效果较好，但在临床应用时，可根据其具体情况及两种NIBS的不同之处进行选择。

2.4 NIBS与神经影像或神经电生理相结合 大脑功能主要依靠广泛神经网络整合，虽然目前对特定脑区神经功能有一定了解，但该神经活动在整个大脑中如何整合以及发生病变后（如脑卒中后上肢运动功能相关神经受损）整个大脑神经网络如何变化仍是现代神经学面临的重大挑战。虽然随着科技发展，脑成像可将某些脑区活动与上肢运动联系起来，但这并不能证明其实际联系。NIBS可以增强特定的神经元模式，通过神经影像或神经电生理提供的读数来评估NIBS引起的变化，以此证明该神经元对某一大脑功能是必要，而不是仅仅是一个表观现象。如有学者通过TMS与肌电图结合（TMS-EGM）联合功能磁共振成像（fMRI）揭示了脑卒中上肢运动功能障碍患者急性期M1区兴奋性及网络连接的异常，提示改变运动皮层的兴奋性，纠正与运动缺陷相关的异常运动网络连接可能是此类患者早期神经康复的治疗靶点[50]。NIBS与肌电图结合探索特定脑区神经对上肢运动的影响需要患者运动通路较为完整，而神经影像及脑电图可记录NIBS作用后神经网络变化，两者结合可用于了解运动通路严重受损患者大脑神经网络变化，从而更好的了解脑卒中上肢运动功能障碍患者神经网络异常情况，以便于寻求更好康复方法。

此外，如上所述，近些年为了探索脑卒中后不同时期应采取的NIBS类型、参数、刺激部位的最佳组合，人们进行了无数试验，虽然有了一定的成果，但尚无共识。而NIBS与神经影像或神经电生理的结合不仅可用于探索大脑整体神经网络及脑卒中后神经网络变化，且可联合计算机形成闭环（自适应）NIBS调节，其主要利用神经影像或神经电生理在NIBS刺激前及刺激中反复反应大脑状态并通过计算机评估从而动态调节NIBS刺激部位及刺激参数[51]，以求更好地发挥NIBS的疗效。然而，这种人工智能的闭环式NIBS只是一种理想模式，目前技术无法实现。但可以通过神经影像或神经电生理评估大脑解剖及状态等指导刺激部位及参数[51]。如目前大部分临床实践及研究都根据颅骨解剖以10-20脑电图C3或C4等部分作为上肢运动相关刺激部位，然而这种定位方法并不准确，而神经影像可协助其更好定位到特定神经解剖位置甚至功能位置[52]。

3 在脑卒中运动功能障碍患者应用的发展方向

首先，如上述所言，无论是tDCS还是TMS，其刺激参数都影响上肢运动功能恢复，而闭环（自适应）NIBS调节可通过反复评估大脑状态或行为，动态调整刺激设置，提高非侵入性脑刺激技术的有效性[53-54]，这种闭环调节理念已成为除了直接研究最佳参数外的重要研究方向。其次，近年许多研究将上述两种非侵入性脑刺激联合起来或者与其它康复理疗方法相结合，取得了更好的上肢运动恢复效果，这也使得两种或多种康复手段联合的相关研究越来越多，以寻求更好恢复脑卒中上肢运动功能障碍的治疗措施。除此之外，对于上肢运动功能障碍的患者，处于脑卒中后不同时期，采用哪种非侵入性脑刺激以及具体刺激参数、部位[55]，需要根据具体个人情况作出选择，即需要个体化治疗。个体化治疗除了考虑上述因素，还需考虑其它因素，如患者神经网络结构保留度及传出通路完整性，如果患者只是部分神经损伤，结构保留度较好，运动神经传出通路未被完全破坏，使用NIBS上调患侧兴奋性或下调健侧兴奋性可取得较为明显的效果；但如果患者运动神经传出通路完全被破坏，NIBS治疗可能无效；而对于结构保留度较差但传出通路未被完全破坏，其健侧NIBS治疗是否有效仍有争议。此外，个人的神经化学、遗传、年龄、睡眠时间、头颅解剖等对于非侵入脑刺激治疗效果也有一定影响[56]。

总而言之，对于具体一个脑卒中上肢运动功能障碍患者，首先可以通过经颅磁刺激或联合神经影像等了解结构保留度、传出通路是否完全破坏以判断非侵入性脑刺激是否有效；其次，根据患者脑卒中具体时期、经济情况等，考虑采用哪种非侵入性脑刺激、具体刺激参数、是否与其他康复方法联合以及与哪种方法联合等。当然对于具体个体化分层，现今的了解还处于初步阶段，个体化需要考虑具体哪些因素，如何简便做到个体化分层，使脑卒中患者得到更好的康复，能够自理，甚至能够回到原来岗位，仍是未来努力的方向。