不典型结核性脑膜脑炎误诊为脑转移瘤1例*

曾昭豪，黄坤玉，汪 露，李晓婷，徐叶子，毕 伟，3△

(1．暨南大学附属第一医院神经内科，广东 广州 510632；2．暨南大学药学院，广东 广州 510632；3．暨南大学临床神经科学研究所，广东 广州 510632)

结核性脑膜脑炎(TBM)是由结核分枝杆菌引起的脑膜及脑实质非化脓性炎症，常继发于粟粒性结核或其他脏器结核病变。在病理上可表现为脑实质及脑膜上散在分布的干酪样结节。中枢神经系统结核分枝杆菌的侵袭可占全身性结核病的6%，但由于其临床表现形式多样，症状不典型，且TBM无特有的临床症状，通常影响该病的早期诊断及治疗[1-2]。对TBM的诊断主要依据病史、临床症状、脑脊液检查及影像学资料进行综合考虑，但传统检查手段仍存在阳性率低、延迟性等问题，本研究通过对1例临床症状极不典型TBM患者的诊治经过展示并进行分析，结合相关文献复习以加强对该病的认识，推荐将宏基因下一代测序技术作为TBM常规诊断的方法。

1 临床资料

患者，男，73岁。因头痛9个月，加重3 d于2019年11月7日入院。患者入院前9个月无明显诱因出现头部胀痛，无恶心、呕吐等表现，于当地医院治疗头痛无明显改善，具体诊治经过不详。入院前3 d患者感头痛明显加重，主要表现为右侧间断性难以忍受的头痛，并伴呕吐。既往有脑梗死病史，否认结核、肝炎等病史。入院查体：左上肢肌力Ⅳ级，左下肢肌力Ⅲ级，右侧肢体肌力正常，左侧痛觉较右侧下降，双侧巴氏症阳性。心、肺、腹未见异常，移动性浊音阴性，无皮肤黄染。头颅磁共振检查提示右侧颞叶一不规则异常信号影，大小1.7 cm×1.2 cm×1.4 cm，病灶大部分边界不清并环形强化，且在右侧外侧裂池、桥前池、环池、纵裂池及鞍上池内见多发条片状强化影，右侧颞叶、顶叶、外囊软化灶形成。但患者自起病以来无发热等感染的临床表现，也不能排除其他可能占位性病变。初步诊断偏向于转移瘤的可能性较大，进行全身正电子发射断层扫描/电子计算机断层扫描(PET/CT)检查结果提示右侧额颞叶、顶叶皮层下脑水肿，右侧鞍旁糖代谢增高灶，幕上脑室系统扩张，考虑为脑部感染病变伴肉芽肿形成、梗阻性脑积水的可能。其余部位可见左肺下叶背段高密度影伴轻度糖代谢增高，考虑为感染性病变。住院第9天时患者同意进行腰椎穿刺检查，并送NGS公司使用宏基因下一代测序技术检查以明确感染及确定病原体，患者脑脊液无色透明，颅内压为130 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，实验室检查结果显示脑脊液单核细胞比例为63%，多核细胞比例为37%，红细胞为0，白细胞51×106L-1，葡萄糖1.09 mmol/L，微量蛋白为1 439 mg/L。次日宏基因下一代测序结果很快回报提示结核分枝杆菌复合群拷贝数为31。TBM诊断明确。但患者开始出现反复呃逆，且意识水平下降，急查头颅CT显示双侧幕上脑室扩大，脑室周边水肿带明显，脑积水严重，提示发生急性梗阻性脑积水。给予甘露醇降颅压治疗，住院第13天患者出现昏迷，紧急启动脑室外引流手术治疗，术后患者仍处于昏迷状态，患者的家属放弃治疗要求出院。

2 讨 论

结核分枝杆菌最常见累及的器官是肺部，而少部分可累及中枢神经系统，引起TBM，这种疾病通常比肺结核更具破坏力，且临床症状的非特异性及实验室检查的低效性往往使诊断十分困难，常因诊断延误导致患者死亡。国外有研究表明，仅36%的TBM患者能被临床医生下意识考虑此诊断的可能，且仅6%的患者得到了针对性治疗[3]。国内学者李奇志等[4]研究报道32例小儿TBM误诊率高达81.2%。因此，TBM当前仍存在识别难、误诊率高等问题。

当前对TBM的诊断主要依靠患者病史、临床特征、脑脊液检查及影像学资料等方法的综合评估[5]。询问病史时对已知的与患结核病者紧密接触的患者应高度警惕TBM的发生，另外有艾滋病毒感染、营养不良、麻疹、恶性肿瘤、成人使用免疫抑制剂、酗酒等结核分枝杆菌高感染风险因素的患者同样应高度怀疑TBM的存在[6]。TBM患者临床症状多样，与受累部位有关，早期可有疲劳、不适、肌痛、发热、精神异常等非特异性表现，大多数TBM患者2～8周后可出现头痛、发热、呕吐、畏光等临床特征，甚至到后期的脑神经麻痹、脑积水、脑梗死、精神障碍等神经功能障碍[7-9]；然而，上述症状并非TBM患者所特有的，发病早期临床医生更偏向于考虑为其他疾病，延误了早期诊断。当病史及临床症状指向中枢神经系统结核分枝杆菌侵袭感染时影像学检查则被认为是早期诊断TBM的基石[9]。头颅CT检查可表现为脑积水、多发钙化、颅底蛛网膜炎，甚至表现为无明显异常[10]。磁共振成像检查通常有基底脑膜增强/基底渗出液、脑积水和梗死三联征表现[11]。本例患者无明确的结核病接触史，另外，不存在结核分枝杆菌感染高风险因素，临床症状以持续头痛为主要表现，并伴单纯肢体轻度乏力。尽管影像学检查具备TBM三联征表现，但因病史及临床症状均未明确指向TBM，故临床医生并未考虑到TBM，直接导致了本例患者早期诊断的延误。

目前，传统微生物学技术仍是诊断TBM最广泛的方法，但不可避免地因结核分枝杆菌的习性特点导致培养时间长、检出率低等问题而将病情进展迅速的TBM患者推向不利的位置[12-13]。核酸扩增方法、抗体和抗原检测或化学测定法，如腺苷脱氨酶和结核硬脂酸测量等更快诊断分子和生物化学分析技术等应运而生，以便早期诊断[12]，但这些方法缺乏标准化，仍需在不同样本类型中规范化和进一步在临床中验证。

宏基因下一代测序技术能对微生物组总DNA或RNA含量进行详细测序，因此，能识别脑脊液潜在的任何病原体，有助于鉴别不同类型的颅内感染[14]，且可能成为慢性感染性脑膜炎或未确诊病例的一线或二线诊断工具[15]。对本例患者补充使用了宏基因下一代测序技术作为TBM的快速诊断方法。本例患者有长达9个月的头痛病史，这种非特异的临床表现及影像学资料不得不倾向于脑炎或其他占位性疾病的诊断，患者因等待进行PET/CT检查而耗费了较长的时间，但随后的脑脊液样本使用宏基因下一代测序技术检测次日即可明确TBM感染，若临床医师能尽早使用宏基因下一代测序技术作为诊断方法，患者将可能得益于这种新的技术而避免延误病情。

作者分析本例患者误诊的主要原因如下：(1)依据患者病史及临床症状，临床医师优先考虑为脑血管病、肿瘤疾病等；(2)过分依赖影像学检查结果即考虑脑肿瘤的可能性大；(3)只注重某一方面的症状而忽视了全面检查；(4)由于TBM患者临床表现无特异性，临床医师对其认识不足，易造成误诊。TBM患者的临床表现多样，因此，迅速识别影像学表现及高效迅速的临床诊断方法显得十分重要。作者推荐使用宏基因下一代测序技术，不仅有助于诊断颅内感染性疾病，更有助于临床医师对不能明确的颅内占位病变进行鉴别诊断，且不会延误患者的治疗。脑脊液宏基因下一代测序技术在难以确诊患者中的诊断作用很有前景，并可能作为脑炎患者的常规诊断程序。