复发性阿弗他溃疡病因与治疗药物研究进展*

杨 波 综述，张良明，刘 基，陈彦清，袁晓燕 审校

(攀枝花市中心医院，四川 攀枝花 617067)

复发性阿弗他溃疡(RAU)是常见的口腔黏膜性溃疡疾病，表现为疼痛的圆形浅溃疡，边缘有明显的红斑，中心呈黄灰色假膜[1]。好发于唇、颊、舌缘等，在黏膜的任何部位均能出现，但在角化完全的附着龈和硬腭则少见[2]。一年四季均能发生。RAU具有自限性，能在10 d左右自愈[3]。此病具有周期性、复发性及自限性等特点[4]。RAU的诱因较多，如创伤、叶酸或B族维生素缺乏、免疫缺陷、社会压力、食物过敏等[5-6]。根据病灶大小和形态，RAU可分为轻型、重型和疱疹型。

1 RAU的流行病学和发病因素

RAU发病率高达20.00%，其因种族和社会经济差异而有所不同[7]。AL-JOHANI[8]发现，钙卫蛋白是新发现的RAU发病生物标志物，可用于RAU的早期诊断。此外，偏食、消化不良、发热、睡眠不足、过度疲劳、工作压力大、月经周期改变等也可诱导机体免疫力下降，从而增加RAU发病率[8-10]。影响RAU发病的因素包括局部因素、微生物因素、系统因素、营养因素等。

1.1局部因素 局部创伤可通过诱导水肿和早期细胞炎症而发生RAU。吸烟或唾液成分的变化能诱导RAU发病，因烟中的尼古丁会增加发生RAU的风险。此外，临床研究证实，口干也会加重RAU症状[11-12]。

1.2微生物因素 有研究发现，某些病毒和细菌是RAU的微生物因素，如巨细胞病毒、单纯性疱疹病毒等[13]。幽门螺杆菌是胃和十二指肠溃疡发病的常见危险因素，有研究表明，其可能是RAU的诱因之一。此外，链球菌也被认为是RAU的诱发因素，主流观点认为，口腔链球菌作为抗原刺激物会与口腔角质层面细胞线粒体热休克蛋白发生交叉反应，而这种反应将引发T淋巴细胞介导的免疫应答，最终导致口腔黏膜损伤，但这一理论尚需进一步证实。有研究发现，与RAU相关的病毒有单纯疱疹病毒1、水痘-带状疱疹病毒、EB病毒、人类巨细胞病毒、人类疱疹病毒6和人类疱疹病毒7。

1.3系统因素 系统因素是指与RAU最相关的疾病因素，如白塞氏病，也称为白塞氏综合征，是由中小血管炎和上皮细胞炎症引起的多系统疾病，其临床表现为反复发生的口腔和生殖器溃疡，以及眼部病变[14]。另一种与RAU相关的系统因素疾病为复发性多软骨炎，是一种以口腔、生殖器溃疡和发炎软骨为特征的疾病，也称为口腔和生殖器溃疡并软骨炎综合征(MAGIC综合征)。此外，与RAU相关的系统性疾病还有循环性中性粒细胞减少症和马歇尔综合征，循环性中性粒细胞减少症是一种罕见的儿童疾病，常见于中性粒细胞严重下降的情况下发病[15]。马歇尔综合征常伴周期性发热、口腔炎、咽炎和宫颈腺炎等临床表现。

1.4营养因素 5.00%～10.00%的RAU患者发病原因与低血铁、叶酸、锌、维生素D或B族维生素相关，证明营养缺乏是RAU的病因之一[16-17]。

1.5遗传因素 遗传因素是RAU发病的潜在原因之一[18-19]。有研究表明，在单亲或双亲患有RAU的情况下子代患RAU的风险更高，此外，同卵双胞胎的研究也证实了RAU的遗传特性。在RAU患者中已发现的具有基因特异性的人类白细胞抗原(HLA)主要有HLA-A2、HLA-B5、HLA-B12、HLA-B44、HLA-B51、HLA-B52、HLA-DR2、HLA-DR7和HLA-DQ系列。此外，不同人种之间也有不同的HLA等位基因类型。表明RAU发病率和发病形式因种族差异而不同。

1.6过敏因素 过敏也被认为是引发RAU的原因之一[20-21]。某些食物过敏原、口腔微生物(如血链球菌、微生物热休克蛋白等)已被认为是可能的致病因素。此外，牙膏中常见的十二烷基硫酸钠变性效应也可能引发RAU，因为十二烷基硫酸钠可能侵蚀口腔黏膜蛋白层，暴露底层上皮细胞，从而使个体更易发生RAU。

1.7免疫因素 目前，RAU病因研究主要集中在检测免疫应答异常[22]。早期研究表明，一些免疫介导的反应与RAU的发病存在一定关联，包括T淋巴细胞对口腔上皮细胞的细胞毒性、抗体依赖细胞介导的细胞毒性、淋巴细胞亚群的缺陷等。有研究表明，多种免疫反应将导致口腔上皮内免疫复合物的沉积而引起损伤。RAU严重程度与CD4+/CD8+比值异常、以及与RAU 损伤有关的多种细胞因子(包括白细胞介素2[23]、γ干扰素和肿瘤坏死因子-α)mRNA水平升高有关[24-25]。RAU活检组织的免疫组织化学研究结果显示，CD4+/CD8+比值随溃疡持续时间变化而变化，一般而言，CD4+细胞在溃疡前和愈合阶段较多，而CD8+细胞在溃疡状态较多。这种局部免疫反应被认为会导致组织破坏，促进RAU发病。

1.8心理压力 心理压力和心理失衡与RAU密切相关。AJMAL等[26]研究表明，精神压力与RAU发作的关系比身体压力更密切，而这些压力事件往往与RAU的发作有更大的相关性，在女性中RAU的出现可能与月经发生时间同步。

1.9其他因素 抗氧化剂可诱发RAU发病。CHIANG等[27]发现，RAU和白塞病患者血液和唾液中抗氧化剂(如红细胞超氧化物歧化酶和过氧化氢酶)水平明显高于健康对照组。BOULINGUEZ等[28]发现，药物接触也会增加RAU的发病风险，如RAU的发病与非甾体类消炎药和受体阻滞剂显著相关。

2 RAU的药物治疗

RAU的治疗取决于症状的严重程度、发生频率、溃疡大小及数量等。偶尔出现轻微口腔溃疡患者通过适当的局部治疗达到消炎、止痛、防止继发感染、促进溃疡愈合、缩短溃疡期的目的，可采用漱口、含片、含服液、糊剂、药膜等[29]。如轻型溃疡通常可通过使用一种保护性润肤剂加以控制，外用药物，如双氯芬酸钠含片或氨来呫诺糊剂能减少溃疡愈合时间。也可针对性使用抗生素、抗真菌药、消毒剂(如樟脑酚糊剂)、中药(如云南白药糊剂、蜂胶、西瓜霜等)、西帕依固龈液等。

对重型口疮患者应配合全身用药，全身治本具有减少溃疡复发、延长间歇期、促进愈合等作用，H2受体拮抗剂(如雷尼替丁) 能改善溃疡损伤处基底部组织循环状态，迅速缓解疼痛，促进溃疡面愈合，明显缩短病程。维生素B2缺乏可引起口角炎、唇炎、舌炎、脂溢性皮炎、结膜炎、阴囊炎等。采用口服维生素B2治疗口腔溃疡有助于口腔溃疡的愈合。肾上腺皮质类(如地塞米松)具有抗炎、抗过敏等作用，因氯己定地塞米松膜直接贴在口腔溃疡表面，迅速止痛，缩短溃疡面愈合时间，能维持数十分钟，不易被冲掉，起到了保护创面的作用。抗病毒药物，如抗病毒口服液可清热祛湿，凉血解毒，能抗病毒、增强人体免疫力，故临床用于治疗口腔溃疡病可收到满意的疗效。干扰素作为高度活性的糖蛋白可通过干扰病毒 RNA 合成而抑制病毒繁殖，对控制病毒感染具有显著作用。免疫增强药，如多抗甲素具有增强机体免疫功能、升高外周血白细胞等作用，是治疗RAU的常用药。

SOUZA等[30]发现，对病情较严重患者局部使用糖皮质激素也是一种有效的治疗方法，其可减少溃疡大小和愈合时间。一般可考虑给予糖皮质激素联合一种镇痛剂和口腔抑菌剂。但由于长期使用系统性皮质类固醇具有较多不良反应，因此，其替代品(如己酮可可碱、秋水仙碱、达普松、沙利度胺)被广泛使用。

REZAEI等[31]发现，破伤风、白喉类毒素疫苗在RAU患者的疼痛强度恢复方面效果显著。沙利度胺也是被广泛研究的用于治疗重型RAU的药物，其曾因严重的生命损伤和出生缺陷不良反应而退出市场。近年来，有研究发现，其通过抑制血管生成和降低肿瘤坏死因子-α活性而具有强大的抗炎和免疫调节特性，被允许进行一定量的针对RAU患者的对照临床试验，用于重型RAU患者的治疗[32]。此外，氨苯砜、硫唑嘌呤、依那西普也是治疗RAU可选择药物。EDGAR等[33]使用辅酶Q10联合21金维他治疗RAU患者59例，结果显示，总有效率为96.97%，效果显著。

关于RAU的预防和治疗，我国传统医药学也发挥了不可替代的作用。传统中药单独使用或联用西药是治疗RAU的方向。中医理论认为，口腔溃疡多因生活不规律或过度劳累、内热郁积、灼伤阴液、虚火上炎所致。治疗宜温补肾脾、祛湿解毒、活血化瘀等。

漆明等[34]采用独一味胶囊联合安吉含片治疗46例RAU患者，总有效率达到91.30%，表明临床疗效良好。吉雅丽等[35]应用中西医结合的方法，治疗组使用左旋咪唑、复方丹参、芦丁片等，对照组使用甲硝唑、抗生素、复合维生素B等，结果显示，治疗组患者总有效率为84.00%，使用左旋咪唑、复方丹参、芦丁片的治疗方案值得推广应用。谭凤等[36]使用胸腺肽与外敷思密达治疗RAU 患者80例，取得较好疗效。陈慧娴等[37]对使用康复新液治疗RAU进行了疗效评价，将116例受试者随机分为治疗组(使用康复新液)和对照组(使用复方氯已定含漱液和西瓜霜喷剂)，观察1周，结果显示，与对照组比较，治疗组患者溃疡期明显缩短，疼痛减轻，临床疗效显著。王婧姣等[38]对使用枸杞多糖联合白芍总苷治疗RAU的疗效进行了评定，将160例RAU患者随机分为治疗组(使用宁夏枸杞提取物枸杞多糖联合白芍总苷)和对照组(使用白芍总苷)。2组患者疗程均为6个月，结果显示，枸杞多糖联合白芍总苷治疗RAU长期疗效显著，不良反应轻微。李延风[39]使用甘草泻心汤治疗RAU 患者60例，总有效率为95.00%，疗效明显。表明祖国传统医学在RAU治疗中具有积极作用，值得推广应用。

3 小 结

RAU病因复杂，与多种因素有关，了解RAU发生的主要病因对RAU的防控具有重要意义。临床管理RAU的目的是通过局部和系统治疗改善患者预后和生活质量，最终减少疼痛和溃疡大小，促进愈合，降低复发率。RAU的药物治疗包括了西医药治疗和中医药治疗，尤其是祖国传统医学在RAU治疗中具有良好的疗效，值得推广应用。