儿童难治性肾病综合征的中医药治疗研究现状

倪锦玉，张寒放，杨 濛，高旭光，何改丽，翟文生*

（1.河南中医药大学，郑州 450000；2.河南中医药大学第一附属医院，郑州 450000）

肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）是指由于多种不同类型的肾脏病理损害而引起的以大量蛋白尿、低白蛋白血症、高脂血症和不同程度水肿为主要临床表现的一组症候群，目前糖皮质激素（glucocorticoid，GC）是治疗儿童原发性NS 的首选药物。虽然大多数的NS 患者对GC 敏感，但仍有一部分患者仅表现出了对于GC 的部分效应或者对GC 无效应，而发展为激素依赖型肾病（steroid-dependant NS，SDNS）或激素耐药型肾病（steroid-resistant NS，SRNS），并且激素敏感的患者也有一部分因频繁复发而发展为频复发型肾病（frequently relaps NS，FRNS），临床上把SDNS、SRNS、FRNS 三者统称为难治性肾病综合征（refractory NS，RNS）。儿童RNS 的发病率约占原发性NS 的25%～40%[1]。国外最新研究报道，RNS患儿成年后发展为终末期肾病的风险较大，需行肾脏替代治疗[2]。

现代医学治疗RNS 主要以GC 联合免疫抑制剂为主，但疗效欠佳、价格昂贵且不良反应多。近些年来，中医药治疗RNS 的研究报道逐渐增多，且临床效果较佳。本文对中医药治疗儿童RNS 的研究现状进行概述。

1 病因病机

1.1 古代医家对儿童RNS 的认识

1.1.1 肺脾肾虚“五脏之中……脾常不足，肾常虚…肺常不足”。小儿先天不足，肺脾肾三脏亏虚为本病之本。RNS 患儿出现水肿症状且反复发作与肺脾肾三脏亏虚有着直接的关系。

1.1.2 外感风邪 《伤寒论》曰：“风为百病之长，……甚则入肾。”肺脏感受风邪，水之上源不清，则累及水之下源，致肾脏清浊不分，发为蛋白尿。小儿肺脏娇嫩，为“稚阴稚阳”之体，更易反复感受风邪。

1.1.3 水湿内蕴 肺脾肾虚，运化水液失职，水湿泛滥；水湿久蕴，又引起肺、脾、肾三脏气机壅滞，如此则水湿难以祛除。郁久停聚体内化生湿热。小儿“易寒易热”，湿热胶着，寒热错杂，迁延难愈。

1.2 现代医家对儿童RNS 的新认识

1.2.1 肾络癥瘕 王耀献等[3]认为，肾络可被理解成肾脏的泌尿功能，患病日久，气滞、血瘀、湿毒等有形或无形实邪聚于肾络，构成肾络微型癥瘕。杨鲁莹等[4]认为，RNS 患儿肾脏病理中的小球增生硬化、系膜增生、新月体、间质纤维化等都是“癥瘕”的表现。血水同源，癥瘕阻于肾络，加重肾脏损伤。

1.2.2 药毒理论 从中医角度看，GC属“热”，属“阳”，具有“少火”作用、“壮火”副作用，然小儿生为“纯阳”，长期及大量服用GC 易助火生热，致阴虚阳亢；GC 撤减至减停的过程中，在阴虚的基础上出现阳虚、气虚的表现[5]。免疫抑制剂易损伤正气、耗伤阳气，最终导致正虚邪实，阴阳失衡。

1.2.3 肝气郁结 小儿患病日久不愈，长期服药忧思郁结，较成人更易伤血耗气。李福生等[6]认为RNS 久病者，在肺脾肾失调基础上复加肝郁，会进一步损伤肺脾肾三脏。

2 辨证论治

2.1 证候研究 儿童RNS 的证候研究主要分为本虚证和标实证两种，在病程中多见虚实夹杂之证。武攀等[7]观察到患儿在激素诱导缓解阶段、巩固维持阶段及停用激素时呈现出了本虚证、标实证的动态变化。丁彩红[8]通过进行临床证候研究，发现证型的分类与使用激素相关：使用足量激素治疗RNS 时临床证候以湿热内蒸证、肝肾阴虚证居多，激素减量时以湿热内蒸证、气阴两虚证居多。秦瑞君[9]发现患儿最常见的临床证型是气阴两虚证。

2.2 分期论治 儿童RNS 的分期辨证治疗有两种，第一种以RNS 的自然病程分期，第二种按激素治疗的不同阶段分期。袁斌等[10]认为急性发作期多从风水（存在表证）、水肿（不存在表证）论治，缓解期辨为肺脾肾三脏亏虚之证。罗世杰[11]分为四期辨证，未用或初用激素治疗时属肺脾气虚、水湿内停证，诱导缓解阶段属肝肾阴虚、虚火上浮证，激素隔日阶段属阴虚火旺证，减量维持阶段属脾肾阳虚证。

2.3 分型论治 张书锋等[12]应用保真汤治疗RNS 患儿属脾肾阳虚证者，治疗后试验组TLR 7mRNA 和血清NF-κB、TNF-α、IL-6水平显著小于对照组（P＜0.01）。黄新[13]分为三型论治：脾虚湿泛型、脾肾阳虚型、肾虚不固型，治疗总有效率93.7%。孙希焕等[14]分为四型论治：脾虚湿困型、脾肾阳虚型、脾肺气虚型、湿热内蕴型，结果表明观察组的治疗效果优于对照组（P＜0.05）。中医分型论治应与分期论治相结合，在紧扣发作期、缓解期和激素治疗不同阶段的基础上辨清患儿虚实主次和轻重缓解。

2.4 自拟方治疗 许多医家在中医辨证论治的基础上，效仿古方、经方的组方思想，结合现代药理学研究，自拟中药方治疗儿童RNS，并进行临床研究。夏松青等[15]用保肾消浊汤治疗后试验组的24 h 尿蛋白定量水平明显低于对照组（P＜0.05）。覃崇宁等[16]用自拟益气温肾化瘀方治疗后，治疗组的实验室指标及临床表现明显优于对照组（P＜0.01）。张翼等[17]自拟黑地黄汤联合多靶点疗法治疗RNS 患儿，结果治疗组的总有效率（84.4%）高于对照组（68.8%），不良反应发生率（9.3%）低于对照组（18.8%）。

2.5 其他治疗 庞隐[18]在常规使用激素和免疫抑制剂的基础上，选用穴位透入治疗仪连接中药贴片贴于肾俞穴处进行治疗，结果发现治疗组的总有效率明显优于单纯西药组，治疗组治疗后的肾小球指数、肾小管间质病变指数、间质慢性化病变指数均较对照组显著降低（P＜0.05）。

3 中医药治疗儿童RNS 的实验研究

翟文生等[19-20]建立RNS 模型，观察到自拟益气化瘀清热方及其拆方均能有效抑制造模足细胞瞬时受体电位阳离子通道蛋白6（TRPC6）蛋白和mRNA 的表达，且三组抑制TRPC6 表达的作用强度不相同，并且发现此方能上调体外培养的大鼠肾小球系膜细胞表达核因子-κB的主要抑制蛋白—IκB-αmRNA。郑健等[21-22]发现FRNS 患儿血浆中的 NF-κB 水平明显高于同年龄的健康儿童，且皮质醇水平低下，TXA2/ PGI2 比例失衡。予自拟肾康灵方治疗后能降低 NF-κB 的活性，抑制 NF-κB/IKB 传导系统，减轻免疫/炎症硬化介质对机体的损害，升高外周血中皮质醇水平，提高抗凝能力。

4 小结

综上所述，中医药治疗本病具有较好的临床疗效，且安全性高。但目前还存在一些问题：1）缺乏公认的中医药治疗儿童RNS 的临床指南；2）儿童RNS 的中医证候研究尚无统一的诊断标准及格式，且收集证候的证据不充分；3）临床研究质量大多不高，且没有统一且规范的实验室观察指标和中医疗效评价标准；4）中医药治疗儿童RNS 的实验研究目的较分散，结果不集中。

因此，未来中医药在儿童RNS 的研究应该在紧密结合整体观念、辨证论治的基础上，开展多中心、大样本、前瞻性的RCT 研究，确立明确的诊治及评价标准，借助现代循证医学体系，进行深入的分子机制研究，充分挖掘中医药治疗儿童RNS 的优势。