从“上下交损，当治其中”阐释“菌群-肠-脑轴”理论在阿尔茨海默病防治中的应用

朱晓婷，黎明全，赵建军

（长春中医药大学，长春 130117）

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种慢性神经退行性疾病，是目前公认的危害人类健康且无特效治疗药物或治疗方法的一种疾病，其发病率呈现逐年上升趋势。目前我国已有600万以上的AD患者，据统计至2050 年我国将有2000 万AD 患者[1]，全球的AD 患者将达到1.5 亿[2]。根据曾新颖2016 年调查结果表明，因该病起病隐匿且具有不可逆性，阿尔茨海默病已成为威胁我国国民的第5 大死因[3]。

阿尔茨海默病可归属于传统中医学中的“痴呆”“呆病”等范畴。中医药对痴呆有较为系统完善的认识[4]。隋唐时始用“痴呆”病症名，明·《景岳全书·杂证谟》一书对“痴呆症”的临床特征，进行了较为系统而生动的描述，原文曰：“痴呆证……言辞颠倒，举动不经，或多汗，或善愁……。”与现代阿尔茨海默病的临床表现极为相似[5]。

在病因的论述上，“肾精不足……故迷惑善忘也”“春脉者肝也，太过则令人善忘。”，着重强调下焦肝肾的致病作用[6]，“健忘之病，本于心虚，血气衰少…[7]，阐释了上交心的致病作用，“胃衰痰积于胸中……神明不清而成”[8]。论述了中焦脾胃的致病作用。诸多医家及论著对“痴呆”的病因病机、辩证论治进行了较为经典的论述或归纳总结，认为其发病与五脏六腑功能失调密切相关。故治疗上，虽病位在脑，但常需“上下”同治[9]。

1 “上下交损，当治其中”与肠道菌群理论的相关性

医家叶天士基于经典论著的学术思想进行发微，提出“上下交损，当治其中”的治疗思想，该思想于诸多经典著作中均有涉及[10]。大肠、小肠、五脏皆属于胃，胃虚则俱病[11]。脾胃属中焦，中焦如沤，化精微，泌糟粕与现代医学研究的98.79%的营养物质需要通过肠道细菌吸收，90.16%的体内代谢垃圾与毒素需要通过肠道细菌排出的作用相吻合[12]。两者位置相近，功能相似，因此在中医学中，常通过中焦脾胃论述肠道菌群的功能特性[13]。

传统医学中通过调理中焦脾胃防治疾病的方法与现代医学通过调整肠道微生物群落防治疾病的方法具有一致性。《黄帝内经》云：“根于中者，命曰神机”，《脾胃论》云：“脾胃内伤，百病由生”，医家张景岳探病求源，在其著作《类经·脾胃论》云：“脾胃为脏腑之本，故上至头下至足，无所不及”[14]，《玉机真脏论》云：“脾不及，令人九窍不通”，《黄帝针经·本输》云：“手阳明大肠、手太阳小肠，皆属足阳明胃。”。诸多经典及医家均指出了人体疾病的产生与发展与中焦脾胃功能失常密切相关[15]。

现代研究证实，肠道微生物群落是联系人体诸多系统的中间环节[16]，肠道菌群的致病特点与中医脾脏相似。肠道菌群种类、数量等出现异常时，常可导致其他脏器的功能异常[17]。如患有肾脏疾病的患者，在肠道内微生物群落失衡时，常可导致产生尿素酶、尿酸酶的细菌显著增加，产生短链脂肪酸（SCFAs）的细菌明显减少，从而加重肾脏的损伤[18]。BRADLEY等在肠道菌群与肺部疾病相关性的机制研究中发现，肠道内的微生物ILC2s 会从肠道转移到肺部，参与肺部炎症，引起肺部疾病[19]。ChiMa 等证明肠道菌群中包括具有解耦合作用的拟杆菌和李斯特菌等菌属影响胆汁酸代谢，又可通过调控多种物质的表达而影响肝脏的功能[20]。肠道微生物群落失调可以引起炎症反应、神经营养因子缺乏、毒素代谢失常等从而引起大脑的认知能力下降[21]。

“菌群-肠-脑轴”理论与中医的整体观念具有相似性，肠道内微生物群落失调可以影响诸多脏器的功能，通过调整肠道菌群的数量种类等可以逆转疾病的进程[22]，这与中医学中“五脏者，皆禀气于胃,胃者五脏之本”，“治脾胃之所以安五脏”的理论观点相似[23]。因此中医学中“上下交损，当治其中”的治疗观点与通过调整肠道菌群改善疾病发生发展的治疗手段密切相关。

2 “上下交损，当治其中”理论在阿尔茨海默病防治中的应用

“上下交损，当治其中”理论在阿尔茨海默病防治中的应用体现在阿尔茨海默病虽病位在脑，但与脾胃的运化功能关系密切，因此在阿尔茨海默病的防治中，尤其重视调理中焦脾胃的功能。现代医学不断证实胃肠为人体的“第二大脑”[24]。痴呆的发生与发展取决于脑髓充盈与否，而脑髓的充养依赖后天脾胃的运化功能[25]，《黄帝内经》一书对脾胃与脑髓的相互关系进行了充分的论述。

《灵枢·决气》：“谷入气满……补益脑髓。”《灵枢·五癃津液别》：“五谷入津液……补益脑髓……”[26]。若脾胃功能受到影响，则水谷化源不足，津液生成障碍，导致脑髓不得充养进而导致痴呆的发生发展。同时，中焦功能失常产生“毒”的病理产物通过多种途径影响“脑髓”的正常生理功能[27]。脾胃功能强健，一则能完成饮食水谷精微的正常吸收，使气血调和，“脑髓”得养，从而保障脑髓机能的正常发挥。二则通过脾胃主运化，泌糟粕的生理机能将体内诸如瘀血、痰饮等病理产物运出体外，从而使脑清髓健[28]。正如医家张景岳所说：“调理脾胃者，医家之王道也”。

诸多研究者通过对治疗阿尔茨海默病的方药进行统计发现，调理脾胃的方药占据主要地位。王晓晗等[29]对有关治疗痴呆的方剂进行整理分析，整理了191 首处方，包含药物264 味，均来源于《中医方剂大辞典》，其中使用频次最高的药物为人参，其次为茯苓、茯神。黄晓芬等[30]基于“频次统计”发现治疗痴呆的常用中药中茯苓、黄芪、人参等补脾、健脾、运脾药占据重要地位，其次为开窍、醒神、解毒药。葛金文[31]用药频率排在前3 位的是茯苓、远志、人参。置信度最高的常用药对组合为白术-人参，因此可以看出在痴呆症的组方用药中，改善中焦脾胃的药物大多排列在前。

通过对人参、白术、茯苓等健脾药物的药理学研究发现，对肠道菌群的数量、种类、丰度具有正向的促进作用。在单味人参的现代分子生物学研究中发现，人参多糖、人参皂苷等物质对肠道内微生物群落具有正向的调节作用，能促进肠道的梭菌属等有抑菌的生长，抑制丁酸弧菌等有害菌的生成[32]。李尧等[33]开展的实验动物学研究发现单味药白术组大鼠粪便中肠道微生物群落的多样性和相似性均明显高于其他组别。通过对茯苓的药理学研究发现，茯苓提取液对肠道内产气荚膜杆菌、类杆菌及粪链球菌等均有抑制作用[34]。研究证明，具有改善脾胃功能的中药物同时对肠道菌群也有着很好的调节作用。

近年来，对阿尔茨海默病的研究不断深入，发现其发生发展受多种因素的影响，其中常驻肠道的微生物数量、种类均可影响认知功能，胃肠道又被誉为人类的“第二脑”[35]。肠道内寄生的微生物群落在“脑肠轴”交流中起到不可或缺的重要作用[36]。肠道菌群组成异常可影响肠道粘膜的完整性（漏肠）并使血脑屏障的通透性增加，激活免疫系统，引发全身炎症加重神经炎症和神经损伤，导致神经退行性变进而导致AD 的发生发展[37]。因此调节肠道内的微生物群落对阻止AD 的发生或延缓病程的进展具有重要作用。在AD 的治疗上，目前越来越多的研究者以改善肠道菌群作为突破口。

3 小结

基于“上下交损，当治其中”的治疗法则，在治疗阿尔茨海默病时常需顾护脾胃的功能，或补或泻或通，或治病或治未病，恢复脾升胃降的正常生理功能，保证脾胃气机枢纽的正常运转。肠道菌群与脾胃的功能相似，通过调理肠道菌群可以达到与中医调理脾胃而治疗全身疾病的相同效果。而这种调理肠道菌群而治疗全身多脏器疾患的思路可以用中医学“上下交损，当治其中”的理论得以很好的阐述，局部与整体、微观与宏观得以统一，中西医的理论在这一点上得到很好的结合。

然而目前现代医学对于阿尔茨海默病的病因病机尚未有最终定论，在此病发展进程中的各个阶段应如何调理脾胃，如何对认知功能障碍和记忆力减退病程发展过程进行有效干预，此类研究工作开展尚属于薄弱阶段，相关的中西医临床结合研究尚未见报道,因而有必要进行更深入的探索。如何发挥中医理论，进一步阐明调理肠道菌群的机理，以及应用中医药调理肠道菌群而治疗病因病机复杂的脑系疾病的作用机制，尚是一个必须深思与探索的问题。