复方丹参滴丸防治心血管疾病疗效及安全性的研究进展*

高 丹 李 甜 牛嘉暄 赵英强△

复方丹参滴丸是在复方丹参片处方的基础之上，采用现代中药制造技术，对剂型进行了创新而成的中药制剂。具有成分质量稳定，有效成分定量、可控，溶出速度快、生物利用度高、不良反应小等特点，是首个通过美国食品药品管理局(FDA)Ⅲ期临床试验的中成药。其主要成分包括丹参、三七、冰片等中药，具有活血化瘀、理气止痛的功效。化学成分主要包括水溶性丹参素、原儿茶醛、丹酚酸B、三七皂苷等，具有扩冠、强心、抗凝、改善血管平滑肌细胞、降压降脂、改善外周循环、降低血液黏度等作用，临床上已广泛用于治疗心绞痛、高血压性心脏病、心力衰竭、心律失常、肺心病等多种心血管系统疾病，并取得良好疗效。现将其治疗和预防心血管系统疾病的临床研究进展综述如下。

1 冠状动脉粥样硬化性心脏病

冠心病发病率逐年升高，有年轻化趋势，且致死率高[1，2]。包括慢性稳定性心绞痛(AP)、不稳定性心绞痛(UAP)、急性心肌梗死、心力衰竭等。

1.1 稳定型心绞痛李付兵等[3]将102例AP患者随机分为对照组49例，观察组53例，观察组在对照组基础上加用复方丹参滴丸，结果治疗后在降低心肌损伤标志物、血黏度、血压、心率、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，改善左室舒张功能等方面,观察组更有优势(P<0.05)。郑月敏等[4]将196例AP患者随机均分为2组。对照组予阿司匹林，观察组联合应用复方丹参滴丸。结果观察组心绞痛发作次数及持续时间均低于对照组(P<0.05)。李箫[5]将60例AP患者随机均分为2组。试验组口服消心痛联合复方丹参滴丸治疗,对照组口服消心痛治疗。结果试验组治疗后临床总有效率及心电图改善情况明显优于对照组(P<0.05)。周翔[6]将90例AP患者,随机分为2组，观察组在对照组用药基础上联合复方丹参滴丸治疗。结果心绞痛发作频率减少50%观察组少于对照组(P<0.05)，心脏彩超相关指标改善情况观察组亦优于对照组(P<0.05)。王德良等[7]将100例AP患者随机分为2组，每组50例。观察组口服复方丹参滴丸，对照组口服单硝酸异山梨酯缓释片，结果显示复方丹参滴丸在减少心绞痛发作频次和疼痛持续时间，降低胆固醇(TC)、LDL、C-反应蛋白(CRP)、B型利尿钠肽(BNP)、升高高密度脂蛋白(HDL)方面更有优势(P<0.05)。

1.2 不稳定型心绞痛张玉辉等[8]将96例UAP患者随机分为2组，对照组48例采用曲美他嗪治疗,治疗组48例采用复方丹参滴丸联合曲美他嗪治疗。结果治疗组总有效率、心电图ST段下移改善程度高于对照组(P<0.05)。张建丽等[9]将90例UAP患者分为观察组和对照组各45例。观察组在对照组基础上予复方丹参滴丸。结果治疗后观察组心电图改善总有效率高于对照组(P<0.05)；心绞痛发作频率、VAS评分低于对照组，左室射血分数(LVEF)、心脏指数(CI)大于对照组(P<0.05)。观察组血清SAA、MMP-9水平低于对照组(P<0.05)。杨颖等[10]对复方丹参滴丸联合西医常规治疗UAP的有效性进行系统评价。结果共纳入43例随机对照试验。Meta分析显示:复方丹参滴丸联合西医常规与单用西医常规治疗相比,在降低6个月内心血管事件发生率、减少心绞痛发作次数、降低超敏C反应蛋白(hs-CRP)、改善心电图疗效、缩短心绞痛持续时间方面疗效更显著(P<0.05)。

1.3 急性心肌梗死张志亮等[11]将94例急性心梗并发心衰患者,随机分成对照组47例予托伐普坦片，治疗组47例加用复方丹参滴丸。结果治疗后治疗组24 h尿量显著增加且临床表现缓解时间比对照组显著缩短(P<0.05)。2组患者血清心肌损伤标志物、H-FABP、BNP和Gal-3水平显著低于治疗前(P<0.05),且治疗组患者更为显著(P<0.05)；LVEF、心排量(CO)均显著高于治疗前(P<0.05),而左心房容积指数(LAVI)均显著降低(P<0.05),且治疗组优于对照组(P<0.05)。李蒙等[12]将STEMI经PCI治疗后心电图ST段回落不良患者90例随机分为观察组和对照组,每组45例。观察组在对照组(高负荷量瑞舒伐他汀)基础上给予复方丹参滴丸，结果观察组临床总有效率显著高于对照组(P<0.05);2组治疗后血浆心肌酶谱各指标水平、LVEDD及血浆NT-proBNP、ET-1水平均较治疗前显著降低(P<0.05),且观察组治疗后低于对照组(P<0.05);2组治疗后LVEF、FS、E/A、FMD、NMD及血浆NO、NOS水平均较治疗前显著升高(P<0.05),观察组优于对照组(P<0.05)。

1.4 心力衰竭侯建伟等[13]将116例伴有尿蛋白阳性的糖尿病心力衰竭患者随机分为2组，对照组58例予ACEI类药物治疗,观察组58例予ACEI类药物联合复方丹参滴丸治疗。结果:观察组临床总有效率高于对照组(P<0.05);2组治疗后LVEF、FS、E/A较治疗前均显著升高(P<0.05)，LVEDD、血清NT-proBNP较治疗前显著降低(P<0.05),观察组优于对照组(P<0.05);2组治疗后hs-CRP、白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平较治疗前显著降低(P<0.05),观察组低于对照组(P<0.05)。李华等[14]将112例老年心衰患者随机分2组，每组56例。观察组在对照组米力农治疗的基础上予复方丹参滴丸。结果观察组治疗总有效率明显高于对照组的总有效率(P<0.05)。治疗后观察组CI、E/A及LVEF明显高于对照组,LVEDD、LVESD明显低于对照组(P<0.05)。治疗后2组血清hs-CRP、IL-8与血浆中NT-proBNP水平均明显降低,但观察组hs-CRP、NT-proBNP及IL-8明显低于对照组(P<0.05)。

1.5 冠状动脉血运重建术后心绞痛血运重建后复发心绞痛是临床实践中的一大挑战，机制较复杂，可能包括支架内再狭窄(ISR)、不完全的冠脉血运重建、心肌桥以及冠脉痉挛等原因，而且PCI操作或CABG本身也可产生冠状动脉和心肌组织损伤。牛瑞刚[15]将急性心肌梗死行PCI治疗的患者70例随机分为对照组35例予瑞舒伐他汀钙片，观察组35例在对照组基础上加服复方丹参滴丸。结果治疗后观察组心功能指标水平、各炎性因子指标水平优于对照组(P<0.05)。赵桂柱等[16]将156例冠脉搭桥术患者,随机分为2组，观察组(78例)在对照组(78例)基础上同时加服复方丹参滴丸。结果治疗后,观察组的总有效率显著高于对照组(P<0.05);治疗后2组患者IL-6、IL-8、CRP、TG、TC、LDL-C及血浆BNP水平均明显降低(P<0.05),HDL-C水平明显升高(P<0.05),且观察组优于对照组(P<0.05)。复方丹参滴丸可改善冠心病PCI择期治疗术后的慢血流(CSF)现象,改善患者冠脉和心肌微循环灌注[17]，对老年AMI急性PCI术后治疗,改善患者心功能[18]，降低主要远期心血管事件的总发生率[19]。联合应用瑞舒伐他汀能够一定程度延缓LVR及心肌纤维化进程[20，21]。

2 高血压病及高血压性心脏病

高血压病患者长期血压控制不良会引起左心室增大，左室舒张、收缩功能减低，最终导致心衰。左心室增大早期临床症状一般不典型，需借助超声心动图、左心功能诊断，当患者出现明显临床症状时常提示病情较重，应严格控制血压，对左心室肥大早期干预。

2.1 高血压病秦英荣等[22]将100例原发性高血压患者随机平均分为2组。对照组单用缬沙坦片治疗,观察组加用复方丹参滴丸治疗。结果治疗后观察组收缩压、舒张压、心率均小于对照组(P<0.05)。黄伟明等[23]将120例老年高血压血瘀型患者随机平均分成2组,治疗组在对照组常规降压基础上加服复方丹参滴丸。结果治疗后治疗组总有效率优于对照组(P<0.05)。2组患者治疗后全血黏度、血浆黏度、红细胞压积和红细胞聚集指数均成下降状态,治疗组低于对照组(P<0.05)。

2.2 高血压性心脏病白飞鹏[24]将104例高血压伴左心室肥厚患者随机分为研究组、对照组各52例。研究组在对照组基础上加用复方丹参滴丸治疗。治疗后研究组血压、室间隔厚度、左室后壁厚度和左室舒张末内径均低于对照组(P<0.05)。黄业灿等[25]将高血压性心脏病患者110例,随机分为2组。观察组(55例)在对照组(55例)基础上使用复方丹参滴丸治疗。结果治疗后,观察组治疗总有效率、谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶均高于对照组(P<0.05),且丙二醛明显低于对照组(P<0.05)。

3 心律失常

张颖等[26]将92例慢性心力衰竭(CHF)合并室性心律失常(VA)患者随机均分为常规治疗组和联合治疗组(在常规治疗组基础上加用复方丹参滴丸和氯吡格雷)。结果治疗后2组LVEDD、LVESD、血小板聚集率(PAR)、CRP、校正QT间期离散度(QTcd)及治疗总有效率均显著降低(P<0.05)。联合治疗组优于常规治疗组(P<0.05)。联合治疗组总有效率高于常规治疗组(P<0.05)。周涛等[27]将130例阵发性AF患者随机分为2组。治疗组(65例)在对照组(65例)的基础上给予复方丹参滴丸治疗。结果治疗组AF发作次数、发作时间及转为持续性AF的发生率均低于对照组(P<0.05)。治疗后2组LA均缩小,且治疗组LA低于对照组(P<0.05)。

4 糖尿病无症状心肌缺血

急性心肌梗死时一般会有胸痛等较明显的症状，但糖尿病患者由于神经病变，敏感性减退，可能发生无症状心肌缺血。当糖尿病患者发生心肌缺血时，可能只出现一些非心脏指向性的非典型症状，如晕厥、恶心或疲乏等，这种无症状心肌缺血由于症状不典型，易漏诊或误诊，若未得到及时救治，可能会导致猝死。赵秀[28]将糖尿病合并无症状性心肌缺血患者90例分成2组。观察组在对照组降糖治疗的基础上给予复方丹参滴丸治疗。治疗后观察组血浆脂联素高于对照组,同型半胱氨酸(hcy)监测值低于对照组,P<0.05。陈健健[29]将120例糖尿病合并无症状性心肌缺血患者随机平均分成2组。研究组在对照组基础上予复方丹参滴丸治疗。结果:治疗后,研究组血浆Hcy低于对照组,APN高于对照组(P<0.05);白细胞计数、红细胞计数、血小板计数均优于对照组(P<0.05);TC、TG、LDL-C、HDL-C均低于对照组(P<0.05);研究组临床总有效率明显高于对照组(P<0.05)。

5 肺源性心脏病

复方丹参滴丸能有效改善肺源性心脏病患者的心功能、血液高凝状态、改善临床症状疗效。于成利等[30]将98例慢性肺源性心脏病患者分为2组，观察组(49例)在对照组(49例)常规治疗的基础上加用复方丹参滴丸。结果治疗后BNP、NT-proBNP、纤维蛋白原、血小板聚集率观察组均低于对照组(P<0.05);凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶时间(APTT)水平均明显高于对照组,心功能分级和治疗总有效率明显优于对照组(P<0.05)。韩敏[31]将慢性肺心病急性加重期患者30例随机平均分为2组，试验组在对照组治疗基础上加用复方丹参滴丸治疗。结果试验组患者的生活质量评分、有效率明显高于对照组(P<0.05)。

6 儿童病毒性心肌炎

病毒性心肌炎发病年龄较广，涉及胎儿、新生儿、儿童和青少年，以儿童和青少年为主。目前无特殊的治疗方法，主要采取综合治疗措施，及时诊断和治疗预后较好。王富彪等[32]将病毒性心肌炎患儿95例随机平均分为2组,对照组给予辅酶Q10治疗,观察组予复方丹参滴丸联合辅酶Q10治疗。结果:观察组临床总有效率高于对照组(P<0.05)。治疗后,观察组心肌酶谱、肌酸激酶和肌酸激酶同工酶水平显著降低且低于对照组(P<0.05),肌钙蛋白I和hs-CRP水平显著降低且低于对照组(P<0.05)。复方丹参滴丸联合辅酶可以有效恢复心肌酶水平,改善心电图结果,保护心肌细胞。

7 阿司匹林抵抗

阿司匹林能抑制血小板聚集，降低血栓形成的风险，是防治心血管疾病的基本药物。然而由于基因多态性、糖尿病、高血压、高脂血症、肥胖、吸烟、药物影响等因素，可能会出现阿司匹林抵抗，导致急性冠脉事件的发生。白如冰等[33]将240例阿司匹林抵抗的冠心病患者，随机分为A组(复方丹参滴联合阿司匹林)、B组(阿司匹林)、C组(阿司匹林加大剂量)、D组(复方丹参滴丸组)。结果:治疗后A组、C组CR、PF水平均显著低于治疗前,且显著低于B组、D组(P<0.05)。然而D组心绞痛及心肌梗死事件明显高于其他4组;C组出血事件显著高于其他3组。鲁燕等[34]选取PCI术后18个月停用硫酸氢氯吡格雷后单用阿司匹林治疗出现阿司匹林抵抗的患者120例加用复方丹参滴丸治疗。结果治疗3个月后加用复方丹参滴丸的患者AA诱导血小板聚集率明显下降(P<0.001)。

8 安全性分析

黄程亮等[35]系统评价了复方丹参滴丸与阿司匹林联用的出血风险。共纳入19个RCT研究,共2335例患者。结果显示试验组更加有效地抑制血小板最大聚集率(P<0.00001),延长活化部分凝血活酶时间(P<0.00001)。倪金侠[36]将128例冠心病心绞痛患者分为对照组(复方丹参滴丸)和研究组(复方丹参滴丸联合西药),各64例。结果研究组不良反应发生率明显高于对照组(P=0.015)。研究组>40岁患者的不良反应发生率明显高于对照组(P=0.026)，经分析皮肤反应主要与马来酸桂哌齐特联合应用有关,全身反应主要与单硝酸异山梨酯有关,血液系统和过敏性休克主要与前列地尔有关。复方丹参滴丸与阿司匹林联用有可能会增加出血风险，应根据患者病情选择药物,保证临床用药的安全性。

复方丹参滴丸是传统中医理论与现代医药科技相结合而成的新型中药，具有扩冠、强心、抗血小板聚集、改善血管平滑肌细胞、降压降脂、改善外周循环、降低血液黏度、抗炎、抗氧化及保护内皮细胞等作用。然而复方丹参滴丸在临床应用中比较局限，应扩大到其他疾病领域，为其临床具体疗效做进一步研究，比如将复方丹参滴丸用于糖尿病、高血压病心血管并发症预防。现有证据不足，尚需更多高质量、多中心、大样本的临床研究加以验证; 需要用循证医学的方法与理念进行 Meta分析，探索其规律，为临床的进一步推广应用提供更可靠更真实的证据。在应用时还应注意阿司匹林联合应用丹参滴丸可能会增加出血风险，临床应根据患者体质、证型，辨证应用，提高安全性。