Notch信号通路对变应性鼻炎的免疫调控机制及中药干预作用的研究进展

肖锶瑶，张纾难，熊轶敏，贾明月

(1. 北京中医药大学，北京 100029；2. 中日友好医院，北京 100029)

变应性鼻炎(allergic rhinitis,AR)是特应性个体接触变应原后，主要由IgE介导的组胺等介质释放，并且有多种免疫活性细胞和细胞因子等参与的鼻黏膜非感染性炎症。AR是免疫系统疾病中最常见的类型，属于Ⅰ型变态反应性疾病，易合并哮喘的发生，与哮喘同属气道不同部位的变态反应性疾病，有“同一气道，同一疾病”之说。流行病学研究表明，AR已影响到全球40%的人口，且发病率日渐升高，在世界范围内造成重大健康问题[1-2]，如何早期防控AR及防止其向哮喘进一步发展是目前研究的重点问题。Notch信号通路是一类高度保守的、存在于多种生物体内的信号转导通路，参与组织细胞的信号识别、生长、分化、凋亡等过程，对细胞命运的决定起到重要性作用[3]。新近研究发现，Notch信号通路与变态反应性疾病密切相关，Notch信号通路内成分在AR中呈异常表达，同时Notch信号通路能够影响T淋巴细胞亚群的分化和AR炎性因子、T淋巴细胞相关细胞因子的分泌。中医药通过多位点、多途径的网络药理机制对疾病进行调控，是治疗AR的有效手段之一，近年来研究证实单味中药及复方制剂能够明显抑制AR炎性因子水平，恢复T淋巴细胞亚群平衡，且影响Notch信号通路功能。本文就已有证据对Notch信号通路与AR的免疫调控机制及中药干预作用作一综述。

1 Notch信号通路

1.1Notch信号通路的组成 Notch信号首次提出是在1917年，基因学家Morgan[4]把翅膀边缘出现缺口(notch)为表型的果蝇体内缺少的基因命名为Notch。Notch信号广泛存在于无脊椎动物到哺乳动物体内，其组成成分包括跨膜受体、配体、核内结合蛋白三部分。在哺乳动物体内，Notch信号通路具体由4个Notch受体(Notch1-4)、5个Notch配体(Dll-1、Dll-3、Dll-4、Jagged-1、Jagged-2)、细胞内效应器分子(CSL-DNA结合蛋白)组成，其靶基因主要为HES、HEY和HERP家族。

Notch受体是具有细胞表面受体和核内转录调控双重功能的Ⅰ型跨膜蛋白，由同一前体蛋白在细胞内经由内质网、高尔基体向细胞膜转运过程中经过剪切、修饰而成。Notch受体包括细胞外结构域(notch extracellular domain,NECD)、细胞内结构域(notch intracellular domain,NICD)和跨膜结构域(transmembrane domain,TMD)，NECD介导与配体的相互作用，NICD则负责将Notch信号转到细胞核内并与其他蛋白相互作用。Notch配体又称DSL蛋白，取其在果蝇中名称Delta、Serrate和线虫中名称Serrate的首字母而成，是一种含保守分子结构的Ⅰ型跨膜蛋白，包括Delta样配体Dll-1、Dll-3、Dll-4和Serrate样配体Jagged-1、Jagged-2，包含的DSL基序可与Notch受体结合和活化。CSL为CBF-1、Su(H)、Lag的合称，它们是同一蛋白在哺乳动物、果蝇、线虫体内的不同名称，CSL是一组DNA结合蛋白，是Notch信号在核内活化的转录因子。Notch信号通路的靶基因主要包括HES、HEY和HERP家族，多为含有碱性螺旋-环-螺旋(basic Helix-loop-helix, bHLH)结构域的转录因子。

1.2Notch信号通路的活化 Notch信号通路活化有经典型(CSL依赖途径)与非经典型(非CSL依赖途径)两条途径。经典的Notch信号通路通过相邻细胞间Notch受体和配体的结合来实现，此途径的活化需要经过三步酶切过程：①在细胞内，Notch信号蛋白前体分子在内质网被合成，在Notch跨膜区胞外端的S1位点处，经高尔基体内的furin蛋白酶酶切作用下形成Notch受体，并转运至细胞表面。②当Notch配体与受体结合后，ADAM类非金属蛋白酶在S2位点对Notch受体进行第二次酶切作用，释放部分胞外段。③第三次酶切作用由γ-分泌酶介导，在S3位点进行，此过程形成可溶性的NICD并转移至核内。NICD在细胞核内与CSL蛋白结合，使CSL蛋白发生变构，进而与DNA形成多蛋白-DNA复合体，由转录抑制物转变为转录激活物，从而激活下游转录抑制因子家族靶基因的转录，发挥生物学效应。非CSL依赖途径的具体机制尚未完全阐明，在此不做赘述。

2 Notch信号通路对AR免疫调控机制的研究进展

2.1Notch信号通路和免疫球蛋白E(immunoglobulin E,IgE) IgE是介导AR发病的主要物质。当鼻黏膜暴露于变应原时，变应原被抗原提呈细胞捕获和处理，并提呈给幼稚的T细胞，幼稚的T细胞分化成辅助性T细胞(help T cell, Th)2，Th2细胞产生相应的细胞分子以及Th2细胞和B细胞中共刺激分子的连接促进B细胞表型转换，产生变应原特异性IgE，IgE与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力受体(FcεRI)结合，导致这两种细胞敏化，释放组胺、白三烯、细胞因子、趋化因子等炎症介质[1-2]。Damle等[5]从基因层面证实Notch信号通路中的Notch1受体或ADAM10任一的缺失，影响血清总IgE和特异性IgE的产生，以及抑制Th2免疫反应，在AR患者体内Notch1和Jagged1的表达明显升高，且与变应原特异性IgE水平呈正相关[6]。Dell Aringa等[7]发现Notch信号决定滤泡辅助性T细胞(follicular helper T cell,TFH)和Th2细胞分化，TFH介导2型体液免疫反应并产生IgE，Notch信号通路中的受体Notch1、Notch2是TFH生成所必需的，配体DLL4在TFH分化中起促进作用；NICD过表达促进TFH产生白细胞介素(interleukin,IL)-4，产生的IL-4促进变应原特异性抗体IgE的产生。奥马珠单抗(omalizumab)是一种抗IgE单克隆抗体，目前作为靶向IgE药物应用于各种高IgE的过敏性疾病的治疗，通过抑制游离IgE和FcεRI结合、下调FcεRI、加速IgE-FcεRI复合物的降解等多种机制减少IgE的合成和释放。奥马珠单抗已被批准用于治疗中-重度哮喘，后适应证扩大用于治疗慢性荨麻疹，通过大量的临床实验分析已证明其在治疗AR过程中的安全性和有效性，奥马珠单抗可明显减轻患者临床症状和改善患者生存质量，尤其对血清高IgE患者效果更为显著[8-9]。

2.2Notch信号通路和Th1/Th2失衡 辅助性T细胞参与AR的发生发展过程，其中尤以Th2介导的细胞免疫反应为主[10]。机体受到变应原刺激后，促进原始T淋巴细胞向Th2分化，使Th2细胞免疫反应增强，Th2细胞因子IL-4、IL-5分泌增加，Th1细胞及其细胞因子干扰素-γ(interferon-γ, IFN-γ)产生减少，Th1/Th2免疫失衡已被证实是AR的发病机制之一。多项研究均显示AR动物模型体内Th2细胞数量和IL-4、IL-5水平升高，IFN-γ表达降低[11]。

不同的Notch受体的表达影响T淋巴细胞亚群的分化和炎症反应。Xia等[12]发现肺泡巨噬细胞引起气道炎症是通过诱导配体Jagged1的表达来实现的，而后通过对4种Notch受体的检测发现Notch4介导配体的作用大于其他受体，说明过敏原以Jagged1和Notch4依赖的方式促进Th2和Th17细胞分化，强调了Notch4受体在过敏性疾病中的重要性，通过Notch4基因位点途径可以调节疾病的严重程度。另一项研究发现OVA小鼠鼻黏膜和外周血单核细胞中受体Notch1、Notch3、Notch4的表达升高，Notch2的表达下降[13]。Jurynczyk等[14]研究证实受体Notch3通过抑制Th1反应改善了实验性自身免疫性脑脊髓炎的症状。由不同的Notch配体介导受体作用也是影响T淋巴细胞向特定亚群分化的方式。DLL4在诱导阶段可能为Th2的发育提供负面信号。Schaller等[15]发现抗DLL4处理的动物气道高反应性显著增加，而抑制DLL4可促进过敏性气道炎症环境中Th2细胞功能。动物实验研究可观察到AR小鼠模型中Notch信号通路中各成分异常表达的显著变化，但当应用γ-分泌酶抑制剂(γ-secretase inhibitor, GSI)阻断Notch信号通路后，引发鼻黏膜炎症的介质如Th2细胞因子以及Notch信号通路中受体Notch1和Notch信号靶基因Hes1、Hes5的表达均受到明显抑制[11]。GSI对Th1细胞的作用尚存在争议，Zhou等[16]通过对哮喘模型小鼠的实验发现GSI有助于哮喘模型中的Th1反应，导致IFN-γ水平上升。由此可见，Notch信号通路在Th1/Th2的分化和成熟中发挥重要作用，不同Notch受体与配体接触的信号可以引导分化向特定的细胞命运[17]，且对分化后的细胞功能存在影响。

2.3Notch信号通路和Th17/Treg失衡 近年研究发现，T淋巴细胞亚群中的Th17对变应性鼻炎的发病有重要影响，Th17释放的细胞因子IL-17和气道巨噬细胞募集有关，参与嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的聚集和中性粒细胞的激活，并且诱导Th2细胞活化以及血清IgE的产生。调节性T细胞(regulatory T cell, Treg)在免疫系统中的重要作用近来更多地被重视，Treg在参与过敏原的致敏作用、对Th1/Th2/Th17细胞的调控以及通过操控Treg治疗过敏性疾病的作用已被多项研究证实，尤其Treg可通过调节Th2细胞的极化状态，使Th2对变应原的反应被抑制，是Treg进行免疫调控的重要机制[18]。变应原促进原始T淋巴细胞向Th17分化，而具有免疫抑制作用的Treg产生减少，Th17/Treg失衡作为Th1/Th2免疫失衡的补充使AR的发病机制理论更加完善。

从基因水平上，Th17的产生与特异性转录因子RORγt和IL-17密切相关，RORγt和IL-17基因是Th17细胞分化中Notch信号的直接转录靶点，Notch配体可以通过上调这两个基因的启动子区域直接调控Th17。Foxp3作为调控CD4+CD25+Foxp3+Treg表达的上游基因，Foxp3启动子含有Notch反应元件，Treg相关标记CD25也被认为是Notch靶基因，Foxp3的缺失或突变会引起机体的免疫失调和变态反应性疾病的发生[19]。Notch信号可以通过RBP-J和Hes1依赖的机制双向调控Foxp3启动子，从而参与Treg的分化和功能发育[6]。下调Notch信号中Foxp3的表达，会增加Notch1、Jagged1、NICD的表达，抑制Treg细胞的分化，促进AR的发生发展。转化生长因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)是Treg分泌的物质之一，被发现在过敏性疾病中发挥作用，表达Foxp3和产生具有抑制能力的Treg需要TGF-β诱导的RUNX1和RUNX3的参与。Ostroukhova[20]发现Treg表达的膜结合型TGF-β通过激活靶细胞中Notch1-HES1轴从而触发Notch信号来实现，且高水平的TGF-β可能促进CD4+CD25+T细胞上Notch配体的表达，进而减轻过敏性气道炎症。

Notch信号通路参与Th17/Treg免疫调控的机制之一是其受体的表达影响，Notch1在此过程中发挥了重要作用。受体Notch1参与Th17的活化，Keerthivasan等[21]在多发性硬化症的小鼠体内观察到Notch1在体外极化的Th17细胞中被激活。Huang等[22]通过对AR患者外周血的研究发现，Th17/Treg异常与Notch1的表达有关，在另一项卵清蛋白(ovalbumin,OVA)/AR动物实验[23]中也证实了Treg细胞分化受Notch1负调控。Notch配体介导的Notch信号的表达是参与Th17/Treg免疫调控的另一机制。Mota等[24]发现DLL1介导的Notch信号促进诱导CD4+T细胞转化为体外诱导的Treg(iTreg)，还能增强Foxp3+细胞的增殖和Treg功能相关标志物的表达。配体DLL4则与Th17分化有关，动物实验中发现抗DLL4抗体抑制哮喘小鼠Th17细胞的分化[25]。人类Treg被证明表达受体Notch1和Notch4以及配体DLL1、Jagged1和Jagged2，而在肥胖哮喘小鼠模型中，GSI阻断Notch信号会显著下调Notch1、Hes1的mMRA表达以及NICD水平，IL-17、IL-6和RORγt均降低[26]，经GSI治疗的ITP患者的研究得出了同样的结果，同时降低了Th17细胞百分比和Th17/Treg比值[27]，以上实验结果均支持Notch信号通路参与调控了变态反应性疾病中Th17和Treg的分化过程和功能形成，并通过此途径影响气道炎症的严重程度。以上结果说明，Notch信号通路在基因层面上通过调控上游基因可影响Th17/Treg的分化和功能发育，同时Th17/Treg分化和功能标志物的表达也受Notch受体及配体的调控作用影响。

2.4Notch信号通路和树突状细胞(dendritic cell,DC) 在AR发病过程中，DC是最强大的抗原提呈细胞，未成熟的DC在受到外来抗原刺激时被激活，获得成熟表型后，迁移到淋巴结里，引导Th分化。DC的成熟状态被认为在刺激免疫反应中起决定性作用，而表达IL-10的未成熟DC有利于免疫耐受。受体Notch1与配体Jagged1在AR发病过程中呈高表达，焦沃尔等[23]证实Notch1-Jagged1信号轴可通过促进DC分化引起IL-6及IL-10高表达而导致AR的发生发展。Notch信号通路通过DC进行免疫调控的方式，一是直接调控DC的产生和功能，二是调节DC对T淋巴细胞发育和活性的影响。DC的产生与Notch信号相关，近期研究指出在DC生长因子Flt3L培养中加入Notch配体可以增加小鼠和人类干细胞cDC1的产量[28]。DC的功能也受到Notch配体的影响，Shen等[29]发现IgA通过Notch配体DLL4介导抑制DC细胞的功能，IgA/DLL/Notch调节轴与IgA-DC对效应T细胞的抑制活性有关。DC通过Notch信号促进Th1/Th2/Th17的分化和发育，并对分化后的细胞活性产生影响。Th2发育需要DC的协同信号，由Notch配体Jagged2通过刺激幼稚T淋巴细胞合成的IL-4决定Th2极化因素，抑制Notch信号在体外和体内消除了IL-4的增加，修饰DC的分子如DC配体也会影响Th2的活性[30]。其他研究也证实了DLL4的表达决定人DC在调节T细胞免疫反应中的活性，从而影响Th1和Th17的分化[31]。

2.5Notch信号通路和其他炎性细胞 AR发病过程中会出现肥大细胞、嗜碱性粒细胞脱颗粒释放炎性介质，嗜酸性粒细胞(eosinophilia, EOS)、中性粒细胞浸润渗入鼻黏膜等病理改变，AR动物实验中也证实了这种病理现象，OVA小鼠的BALF和肺组织中可以观察到嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润，肺组织中杯状细胞增生和黏液高分泌[10]。ADAM10作为Notch信号通路活化的关键物质，ADAM10靶向敲除的OVA小鼠，支气管灌洗液BALF中的嗜酸性粒细胞数量明显减少，肺组织中IL-4和IL-13 mRNA的表达也较少[5]。使用GSI来阻断Notch信号通路的一系列实验[11,16,25,32]发现，GSI通过ERK途径可以降低嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(eosinophil cationic protein,ECP)脱颗粒，削弱嗜酸性粒细胞对嗜酸性粒细胞趋化因子的反应能力，同时抑制Th2细胞因子水平，减轻嗜酸性粒细胞浸润和杯状细胞化生，改善AR小鼠嗜酸性粒细胞浸润和黏蛋白的产生。黏液素基因MUC5AC是Notch信号的靶基因，其表达是由NICD通过激活EGFR途径诱导的，这可能是GSI处理后的AR模型黏液素产量下降的原因。GSI还通过影响Notch信号导致DC和肥大细胞功能改变，诱导耐受性DC活性，抑制肥大细胞增生。由此可见，Notch信号通路参与了嗜酸性粒细胞的产生和趋化、杯状细胞和肥大细胞增生、黏液产生等过程，且上述过程可以同在鼻黏膜和肺组织中观察到，也反映了AR与哮喘有着“同一气道，同一疾病”的密切联系。

3 中医药通过Notch信号通路治疗AR的研究进展

3.1中医药治疗AR的研究概况 AR属于中医“鼻鼽”“鼻窒”的范畴，肺开窍于鼻是其理论基础。《素问·五脏别论》中提到“五气入鼻，藏于心肺，心肺有病，而鼻为之不利也”，《素问·至真要大论》则从运气学角度阐述了鼻鼽的发生与五运六气失常相关，可见鼻鼽病因在于外失常于气候变化、内失调于脏腑经络。祖国医学认为AR的病机可归纳为肺气虚寒、脾气虚弱、肾阳不足、肺经伏热四个方面，此病病位在肺，涉及脾肾，病性以虚寒为主，也可蕴而化热。由于现代生活方式的改变，寒凉饮食及冷气空调对人体的影响日益深重，致使AR患者证属阳气不足者的比例日益升高，患者常伴畏寒、四肢不温等阳气不足的症状，针对不同的病机，临床上采用温肺散寒、益气固表、益气健脾、温补肾阳、通利鼻窍等相应的治法，在AR的临床治疗和预防上能取得较好疗效。

现代研究表明，中医药可以通过多位点、多途径的复杂网络药理机制对疾病进行调控而发挥作用。如温馨等[33]通过构建AR大鼠模型，采用具有清热凉血、脱敏祛风的凉血祛风颗粒进行治疗后，大鼠血清IL-4减少、IFN-γ表达升高，病理观察下鼻黏膜炎症反应明显减轻。李媛等[34]采用具有祛风抗敏止涕作用的过敏煎对AR患者进行治疗，可显著降低患者鼻腔分泌物中EOS数量和血清IgE水平。李倩[35]认为AR多与肺脾肾三脏失调有关相关，使用补气助阳汤以达到温肾助阳补虚、健脾益气通窍的作用，治疗后患者的Th17/Treg比例、TNF-α、IL-17和TGF-β明显优于对照组，证实补气助阳汤可调节Th17/Treg细胞间的平衡状态。

3.2单药及其有效成分通过Notch信号通路治疗AR的研究概况 AR的临床治疗常选用具有宣通鼻窍、温肺散寒作用的单味药物，如辛夷、苍耳子、白芷、细辛、鹅不食草等，此类药物性味偏于辛温，尤其对头面五官疾病具有针对性治疗作用，现代药理研究也证明了上述药物对AR治疗的有效性，如辛夷在抗炎实验研究中证明有抗组胺、抗慢反应物质、抗过敏、抗菌作用，鹅不食草具有抗过敏、抗炎、抗肿瘤作用，多用于AR、鼻窦炎、鼻咽癌的治疗。

厚朴善于健脾燥湿、温肺平喘，在AR及哮喘等变态反应性疾病中应用广泛，在现代药理研究中发现厚朴提取物厚朴酚具有抑菌、抗炎作用，Huang等[36]发现受体Notch1和配体Jagged1、Jagged2在致敏小鼠体内显著上调，厚朴酚可通过调节JAK-STAT和Notch1信号影响Th1/Th2/Th17细胞因子水平，证实了Notch1在T细胞发育和Th1/Th2失衡中有独特的作用，而厚朴酚可以通过调节Notch受体表达而发挥其恢复T淋巴细胞亚群及细胞因子水平免疫平衡的作用。Liu等[10]采用陈皮有效提取成分橘皮素进行实验得出了类似的结果，认为Notch和P13K信号通路与T细胞信号转导、增殖和分化有关，橘皮素可通过下调Notch1/Jagged1的表达而抑制Notch信号通路，增加CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞和转录因子Foxp3的表达，从而促进Foxp3/Treg分化，影响Th17/Treg比例从而抑制AR炎症，采用OVA腹腔注射和鼻腔激发构建的模型小鼠经橘皮素治疗后IL-6、IL-17A水平亦明显降低。黄芪、白术具有益气固表之功，常用于临床兼有卫表不固者，黄芪有效提取成分黄芪甲苷能够调节Notch1、Jagged1的表达，在过敏性皮炎及肺纤维化模型小鼠中被证实[37]，白术提取成分白术内酯除上述作用外，还能下调Notch信号通路下游蛋白Hes1、Hey1水平[38]，说明黄芪、白术可以通过调节Notch受体和配体表达在过敏性疾病中发挥作用。

3.3中药复方通过Notch信号通路治疗AR的研究概况 复方制剂较之单味药物在临床的应用更为广泛，中药复方的功效也不仅仅是单味中药功效的简单相加，如玉屏风散、过敏煎等方剂在AR的临床治疗中可明显缓解鼻部炎症症状，有助于防止疾病复发。玉屏风散由黄芪、白术、防风组成，功用解表祛风，被认为能够调节T淋巴细胞亚群、改善患者免疫功能、降低气道高反应性。过敏煎为名老中医祝湛予所创的方剂，由银柴胡、防风、乌梅、五味子组成，具有祛风解表抗敏的作用，通过拮抗组胺、降低血清IgE、抑制肥大细胞脱颗粒及改变CD4+T细胞亚群分化而发挥其抗炎、止痒、降低毛细血管通透性等作用，在各类过敏性疾病中从多靶点、多路径、多层次发挥其抗过敏功效，玉屏风散联合过敏煎可以改善Th17/Treg免疫失衡引起的肺损伤，增加肺组织中Foxp3和降低其IL-17蛋白的表达[39]。具有益气温阳、宣肺平喘之功的复方平喘颗粒(淫羊藿、太子参、黄芪、五味子、知母、炙麻黄、款冬花、地龙、罂粟壳)，可用于哮喘症状的缓解，任宇哲[40]通过采用OVA致敏构建的哮喘模型大鼠进行研究，发现复方平喘颗粒能调节大鼠Notch1、Jagged1表达及激活STAT信号通路，降低嗜酸性粒细胞水平，抑制DC成熟，且调节DC功能可能是通过Notch信号通路影响早期生长反应因子1(early growth response protein1,EGR1)蛋白及蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)的表达来实现的，说明复方平喘颗粒改善气道炎症反应和调节细胞免疫功能可以通过Notch和STAT信号通路来实现。Wu等[41]在乳腺癌骨转移的体外实验中，采用具有温阳补肾功效的温肾壮骨方(蛇床子、补骨脂、附子)进行治疗，发现温肾壮骨方可以显著调节Jagged1的表达，通过Jagged1/Notch途径与TGF-β和IL-6信号通路的串扰调节骨基质细胞之间的相互作用，从而抑制恶性肿瘤的骨转移。

此外，中医药通过干预Notch信号在改善肺纤维化、抗血管再生、抑制肿瘤等方面的作用已被广泛研究，可见Notch信号通路与各个系统疾病的发生发展有重要关系，且多项实验均证明中医药可通过抑制Notch信号通路发挥治疗作用，故阻断Notch信号通路可能是中医药治疗AR的机制之一。目前中医药在AR治疗方面，与Notch信号通路关系的证据尚有限，中医药干预Notch信号通路治疗AR的机制有待进一步探索。

4 小结与展望

AR的发生有着复杂的免疫调控机制，根据目前研究，Notch信号通路在其中发挥了重要作用。Notch信号通路通过调节AR发病过程中DC的活化、IgE的产生、T淋巴细胞亚群异常分化、炎性细胞的聚集、嗜碱性粒细胞和肥大细胞脱颗粒释放炎性介质等过程，发挥免疫调控作用，尤其在Th1/Th2、Th17/Treg免疫失衡中扮演着重要的角色。Notch信号通路中不同受体和配体的表达，以及不同受体和不同配体之间的接触信号可能是影响T淋巴细胞分化和功能的方式，不同受体配体的特异性作用值得进一步探讨研究。阻断Notch信号可能是治疗AR的一种潜在方法，本文提及的GSI已体现出这一作用。中医药在AR的临床治疗和预防上表现出显著的疗效，在现代研究中也体现了调节机体免疫功能、抗炎、抗过敏等作用，中医药治疗AR的作用机制之一可能是通过阻断Notch信号来实现的。对此展开深入的基础和临床研究，能够进一步揭示AR发生发展的可能机制，并为今后中医药防治AR的现代化研究提供新的思路和方向。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。