重症肌无力的中西医治疗进展

沈 洁，臧海生，徐蓓峥，盛昭园

(1. 上海市中西医结合医院，上海 200082；2. 上海市虹口区凉城新村街道社区卫生服务中心，上海 200434)

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种神经-肌肉接头处传递功能障碍的自身免疫性疾病，以骨骼肌诸肌群异常无力、肌力减退为主症，运动后易疲劳乏力，经休息或用胆碱酯酶抑制剂常可暂时缓解，受累肌群有发病部位多变及时相多变的特点。常见临床表现有：眼睑下垂，常两眼交替发病；复视，眼球运动障碍；吞咽、咀嚼困难，面部表情展示困难；言语构音障碍；肢体、躯干运动障碍；咳痰无力；呼吸困难等。诱因多有感染、手术、情绪波动、劳累、女性生理期、妊娠、分娩、人流、胸腺瘤复发、使用慎用禁用药物及季节因素等。发病高峰期为30～50岁，常见于年轻女性、老年男性[1]。目前MG的西医治疗主要采用胆碱酯酶抑制剂、糖皮质激素、丙种球蛋白、免疫抑制剂等药物或手术治疗。中医学虽无重症肌无力病名，但历代文献中均有相关记载。眼睑下垂，《诸病源候论》称“睢目”，《目经大成》称“睑废”；复视，《灵枢·大惑论》称“视歧”；声音低哑，《素问·海论》称“音喑”。舌软弱，《灵枢·经脉》称“舌萎”；抬头困难，《灵枢·口问》称“头苦倾”。《内经》曰：“脾气虚则四肢不用”“精气夺则虚”。目前中医对于本病的治疗也取得了一定的进展。本文通过对近年来有关MG文献的回顾，对中西医治疗作一综述。

1 西医治疗

1.1胆碱酯酶抑制剂 MG常规治疗一般是应用胆碱酯酶抑制剂(AChEI)，如溴吡斯的明片，提高神经肌肉接头的传导性与兴奋性，强调药物剂量、时间安排的合理性与个体化，但治标不治本，且有研究显示其对MuSK-Ab阳性患者疗效欠佳，长时间用药还会产生耐药性、抑制乙酰胆碱修复[2]。

1.2糖皮质激素 糖皮质激素作为一线药物，可以改善70%～80% MG患者的症状，但大剂量冲击易导致患者一过性症情加重，及粉刺、高血压、糖尿病、青光眼、睡眠障碍、骨质疏松等诸多并发症。故王红艳等[3]采用“中剂量冲击、小剂量维持”的方法，初始剂量为成人1 mg/ (kg·d)，7 d后减量为40 mg/d,连续服用14 d后再调整至30 mg/d，症状明显改善后每月减量5 mg，至5～15 mg维持。刘艳全[4]发现应用小剂量的醋酸泼尼松片或甲基强地松龙注射液治疗MG，疗效无明显差异。

1.3丙种球蛋白 静脉注射用人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)，有利于调节免疫，且起效较快，但不能长时间维持。静脉滴注丙种球蛋白治疗，目前国内的报道大多采用0.4 g/(kg·d)的剂量[5-6]。有学者认为IVIG优于血浆置换(plasma exchange，PLEX)治疗[7-8]。

1.4免疫抑制剂 对于肾上腺皮质激素疗法不能耐受者、肾上腺皮质激素疗法无效或部分有效或疗效缓慢者、肾上腺皮质激素疗法有效但减量即复发者，临床往往叠加免疫抑制剂。国外相关报告证实甲氨蝶呤(MTX)对MG具有一定疗效[9]。MTX常用剂量多在15 mg/周，较小量者有5 mg/周，较大量者有25 mg/周，未发生严重不良反应[10]。此外，较为常用得是硫唑嘌呤片(Azathioprine)、环磷酰胺(CTX)、他克莫司胶囊(Tacrolimus)等，有助于改善患者症状。孙静洁等[11]应用硫唑嘌呤片治疗Ⅰ型、Ⅱ型MG，50 mg/次，2次/d，效果理想、安全性较高。CTX能提高乙酰胆碱受体密度，但大剂量使用可能出现的不良反应有：感染、骨髓抑制、胃肠道反映、脱发、肝功能损害、性腺抑制、出血性膀胱炎、远期致癌作用、肺纤维化、心脏毒性反应等，故学者们探究低剂量治疗。张力维[12]应用8 mg/(kg·次)，每周1次；张涛等[13]应用0.3～0.5 g/m2，亦1次/周，既能提高疗效又安全可靠。近年来小剂量他克莫司胶囊也日益广泛用于治疗难治性MG[14-15]，空腹口服，常用剂量2～4 mg/d[16-18]，有助于改善患者症状，且不良反应较小。夏聪等[16]研究发现，他克莫司(FK506)显著抑制CD4+，因此，建议CD4+偏高的患者加用FK506。应用FK506，建议监测血药浓度[19]，以维持在4～8 ng/mL范围内[18，20]。

1.5生物疗法 对于一部分采用传统免疫抑制剂疗效欠佳的患者，学者们尝试应用单克隆抗体治疗，如贝利尤单抗(Belimumab)、依库珠单抗 (Eculizumab)、依那西普 (Etanercept)、利妥昔单抗(Rituximab)。其中目前应用较多的是利妥昔单抗(RTX，美罗华)[21-23]。研究发现，RTX对MuSK-Ab阳性MG 疗效更佳[24]。闻洁曦等[25]应用RTX治疗MG，500 mg/次静脉输注，1次/周，连用4周，临床改善率为85%。孙慧勤等[26]应用更低剂量RTX治疗MG，100 mg/次，每周1次，连用4次，发现小剂量的RTX同样对AChR抗体阳性的难治性MG患者有效，甚至单用1次随访半年症状便可缓解。

1.6手术治疗 MG的发生发展与胸腺内的异常免疫反应相关，约80%～90%的MG患者有胸腺异常，70%表现为胸腺淋巴滤泡增生，10%～15%合并胸腺瘤。胸腺异常MG生发中心miRNA、mRNA的表达模式不同于正常人[27]。因此，胸腺手术摘除术也是MG重要的治疗手段之一。近年有学者尝试经剑突下入路胸腔镜胸腺扩大切除术, 效果满意、损伤较小[28]。对于合并胸腺瘤的MG, 其疗效已被广泛认可，术后可根据胸腺瘤的病理结果以及MG的病情状况再追加区域放疗或联合化疗及中西医结合治疗；但对于未合并胸腺瘤的MG，其治疗价值还存在争议[29-30]。

2 中医治疗

2.1辨证论治

2.1.1分型论治 如今学者们根据其临床表现，结合中医理论知识，大多参照“虚劳”“痿证”辨治，但临床中尚缺乏统一的辨证分型。杨文明教授辨证分为脾胃虚弱、脾肾阳虚、肝肾亏虚三型，脾胃虚弱型，治拟健脾益胃，方取补中益气汤加减；脾肾阳虚型，治拟温补脾肾，方取补中益气汤合肾气丸加减；肝肾亏虚型，治拟补益肝肾、滋阴清热，方取虎潜丸加减，用药整体以温补为主[31]。顾锡镇教授主要从脾胃虚弱、肝肾亏虚、肾阳不足、脾虚夹湿四型辨证论治, 脾胃虚弱型治拟补益脾胃, 方选补中益气汤加减；肝肾亏虚型治拟补益肝肾、养精填髓，方选补中益气汤合六味地黄丸加减；肾阳亏虚型治拟温补肾阳, 方选补中益气汤合右归丸加减；脾虚夹湿型治拟益气健脾、化痰祛湿，方选补中益气汤合参苓白术散加减[32]。李家康教授认为本病主要因脾胃虚弱、气血亏虚发病，辨证分为中气虚弱、肝肾亏虚两型，治疗以益气升阳为主，其中中气虚弱型，治以补中益气、升阳健脾，方取补中益气汤化裁，方药组成：黄芪30～60 g、党参30 g、西洋参10～20 g、北沙参10～30 g、炒白术15 g、炙甘草15 g、当归10 g、升麻10 g、柴胡10 g、陈皮15 g、炒菟丝子20 g、山药30 g、炒麦芽20 g、炒谷芽20 g、炒山楂20 g、茯神20 g、生姜3片、红枣3枚；肝肾亏虚型，方取杞菊地黄丸化裁，方药组成：熟地30 g、山药30 g、山茱萸15 g、炒丹皮10 g、茯神20 g、泽泻20 g、枸杞子30 g、杭菊花20 g、炒菟丝子30 g、阿胶(另包)10 g、谷精草15 g、沙苑子20 g、五味子10 g、党参30 g、西洋参10 g、黄芪30 g、炒麦芽30 g、炒谷芽30 g、炒白芍20 g、玉竹15 g[33]。王宝亮教授从肺热津伤、脾胃虚弱、脾肾阳虚分型论治，肺热津伤型治以养肺阴、清湿热、健脾胃，方取东垣清燥汤化裁；脾胃虚弱型，治拟益气健脾，方取补中益气汤或参苓白术散化裁；脾肾阳虚型治拟温补脾肾，方取补中益气汤化裁，临床疗效显著[34]。饶旺福教授总结分析得出，脾胃亏虚是本病临床上最主要的证型，治疗以益气健脾、升阳举陷为法，方选补中益气汤加减，方药组成：生黄芪50 g、党参30 g、白术40 g、炙甘草10 g、升麻10 g、柴胡10 g、陈皮10 g、茯苓15 g、荷叶10 g、千年见20 g、钻地风20 g、鸡血藤50 g；此外，肝肾阴虚亦较为常见，治宜益气养阴、滋补肝肾，方以黄芪知柏地黄汤合二至丸加减，方药组成：生黄芪50 g、太子参30 g、生地20 g、山茱萸12 g、山药20 g、知母10 g、桑葚10 g、女贞子15 g、墨旱莲12 g、巴戟天15 g，龟板20 g、木香10 g[35]。

2.1.2脏腑辨治

2.1.2.1从脾辨治 脾为后天之本，气血生化之源，主四肢。胃主受纳，脾主运化，脾为胃行其津液，共同完成对水谷等的运化及其精微物质的输布，从而滋养五脏六腑与四肢百骸。脾胃虚损，脾不升清，胃不降浊，中焦运化失司，精微不化，肌肉失养，故见四肢乏力。中医五轮学说中，眼胞被定位为“肉轮”，属脾土，司眼之开合。脾胃虚损，中气下陷则眼睑缓纵垂复于目，出现眼睑下垂；中气不足，鼓动无力，日久络脉阻滞，故见复视、眼球活动受限。脾应“日昳”“黄昏至合夜”，脾所主的时辰与MG症情劳累愈甚晨轻午(暮)重的时相变化相符；“劳则气耗”，“劳倦伤脾”与MG症状疲劳更甚相吻合。李东垣以脾胃立论，长于甘温补中调理虚损。吴澄《不居集上集卷十》论：“盖人之一身，以胃气为主，胃气旺则五脏受萌，水精四布，机运流通，饮食渐增，津液渐旺，以充血生精，而复其真阴之不足。”强调保护胃气，认为胃气存始能复真阳之不足。刘小斌教授认为本病病机以脾胃虚损为本，临证常以补中益气汤加减，基础方组成：黄芪6 g、党参30 g、白术15 g、当归10 g、升麻10 g、柴胡10 g、陈皮6 g、山萸肉15 g、五指毛桃60 g、甘草5 g[36]。刘真等[37]重视调理脾胃，选用补中益气汤、升阳举陷汤、当归补血汤等加减治疗MG，效果良好。

2.1.2.2从肾辨治 刘蓥琪等[38]阐述了肾藏精、主脏腑气化与MG的关系，探讨了从肾论治本病的理论依据。肾为先天之本，五脏之根，藏精生髓，主咽，主纳气。《灵枢·大惑论》云：“精散则视歧，视歧见两物”，肾虚，故见复视；肾精不足，咽门失养，故见发声低微，饮水呛咳，咀嚼吞咽困难；肾虚，形体不充，故见肢体乏力，病久气阴耗伤，日久及阳。

2.1.2.3从肝辨治 肝主疏泄，主藏血，在体合筋，开窍于目。肝主身之筋膜，而筋膜附着于骨而聚于关节，直接联结关节、肌肉，影响着肌肉的收缩弛张、关节的屈伸转侧。因此，肝之血液充盈，筋得其养，则筋强而能主其用，肌健而运动有力；若肝之气血衰少，筋膜失于濡养，则筋软失用而肌痿无力。肝主疏泄，对脾胃之升清降浊也起着协调平衡作用，若肝之疏泄功能正常，则脾气得以升举，而肌肉亦有所主；若肝之疏泄功能异常，则可使脾的升清功能受到影响，从而出现眼睑下垂等证候表现。顾锡镇主任治疗本病常加合欢皮、合欢花、龙骨、牡蛎等疏肝理气解郁[32]。张怀亮教授从肝论治MG，方以小柴胡汤、柴胡桂枝汤、柴芩温胆汤加减，注重和解少阳[39]。刘洋[40]以养肝血强筋力为中心治疗本病，效果较好。

2.1.2.4从肺辨治 肺主气司呼吸，宣发肃降，通调水道，主治节、朝百脉。《素问》曰：“肺热叶焦。”肺热津伤，五脏失养，肢体痿软；肺失呼吸之职，则见声低气怯、构音不清，甚至呼吸困难。杨士成等[41]、王安荣等[42]都认为治疗本病时不应忽视从肺论治。

2.1.2.5脏腑合病 肾内寄元阴元阳，脾之健运、化生精微须借助于肾阳的温煦，所谓“脾阳根于肾阳”，肾中精气亦有赖于水谷精微之充养，所谓“元气非胃气不能滋之”，两者相互滋生，交济为用，若一方虚损，必及另一方，导致脾肾两虚。李中梓《医宗必读》云：“而独主脾肾者，水为万物之元，土为万物之母，二脏安和，一身皆治，百疾不生。”强调了脾肾在MG发病、治疗中的重要性。 王晓含等[43]主张补脾益肾，辅以扶正祛邪，取补中益气汤合二仙汤君药仙茅、淫羊藿为基础方随症加减治疗MG。张静生多从脾虚失养、肾失温煦的病机出发，以补益脾肾、升举阳气治疗MG，常用药物有黄芪、当归、陈皮、山茱萸、防风、枳壳、枸杞子、益母草、升麻，白术、菊花、桔梗等，多归脾肾经[44]。

刘蓥琪等[38]临床上从肝肾亏虚论治，运用补益肝肾法，以虎潜丸加减治疗，方药组成：黄柏15 g、熟地12 g、知母15 g、龟板30 g、白芍18 g、锁阳15 g、当归15 g、干姜9 g、陈皮12 g、牛膝12 g，取得了满意疗效。张怀亮教授总结临床常见肝旺脾虚，强调辨阴虚燥热，治疗时常重用黄芪补脾, 妙用紫苑、麦冬药对肃金生水[39]。李铁教授推崇“五行相生，效药相循”，治疗上补五脏不足、清五脏虚弱，临床疗效显著[45]。

综上所述，现代医家深入研究中医典籍，结合临床经验，大多认为本病是由于先天不足、后天失养所致，从脾、肾两脏论治，方选补中益气汤加减[31，34-36，39]。临床治疗用药规律研究分析亦发现以补益中气药材为主[46]，少数医家从心、肝、肺论治。

2.1.3其他辨治 张怀亮教授认为本病缠绵难愈是因为痰瘀阻滞经络，特别是伴胸骨增生或胸腺瘤者，更须从痰、瘀论治，常用丹参、乳香、没药、乌梢蛇、全蝎、蜈蚣、白芥子、细辛等药物[39]。陈吉全[47]运用张锡纯宗气理论，从宗气亏虚、宗气郁滞、宗气虚滞三型辨治。宗气亏虚型，重用补法，用补中益气汤加减；宗气瘀滞型，以调法为主，湿热者用四妙散加减，有胸腺瘤或痰湿、痰结者用二陈汤、消瘰丸加减，瘀血者用虫类药；宗气虚滞型，调补结合。一般均用黄芪60 g以上。陈志刚教授认为MG发病或病情加重与伏邪因素密切相关，临床以补益脾肾为主，同时根据毒、热、湿、痰、瘀的不同祛邪，热毒者，用紫参、蛇莓、半枝莲、白花蛇舌草等；痰湿者,用萆薢、茯苓、薏米等；胸腺增生或胸腺瘤者,用石打穿、浙贝母、山慈菇、龙葵等[48]。刘友章认为本病的基本病机是“肝、脾、肾虚损，湿、瘀、毒内蕴”，擅长在辨证基础上运用“风药”麻黄、葛根、羌活、独活、柴胡、升麻、薄荷、防风、紫苏叶、荷叶等治疗，以疏解肌表湿、瘀、毒诸邪；提振肝、脾、肾之虚损，鼓舞正气[49]。朱瑞超等[50]认为本病病机主要为脾胃虚弱兼瘀血、湿热阻滞，治宜益气健脾、活血通络、清热祛湿，方药组成：甘葛、赤术、黄芪、牛膝、丹参、黄柏、薏米。

2.2经方治疗 徐宾等[51]认为本病病因脾胃虚弱、湿邪为患, 病机脾虚湿困，应用《万病回春》卷三之除湿健脾汤方，健脾除湿，方药组成：白术15 g、苍术9 g、茯苓9 g、猪苓9 g、泽泻9 g、厚朴9 g、白芍9 g、当归9 g、陈皮9 g、防风6 g、升麻6 g、柴胡6 g、炙甘草6 g。李发枝教授应用龟鹿二仙胶合补中益气汤加减治疗MG，健脾益气、益精填髓[52]。熊兴江[53]认为除脾气虚外，风寒束表亦是关键病机，应用《千金要方》小续命汤加黄芪治疗MG，疗效满意。

2.3针灸治疗 阳明为多气多血之经，《素问》曰：“治痿独取阳明”。从经络走行来看，足少阴肾经“循喉咙，挟舌本”；足太阴脾经“挟咽，连舌本，散舌下”；足厥阴肝经“上连目系”。大多学者认同本病的病机是脾肾不足、气血亏虚；肝失疏泄、筋脉失养，主要选取任脉、督脉、阳明经、少阴经穴位，辅选厥阴经穴位。梁繁荣教授自创痿症针灸方，以气海、关元、足三里为君，益气；配以中脘、天枢、脐边四穴、阳陵泉、太冲、内关为臣，健脾补肾、疏肝理气；辅以颈夹脊、华佗夹脊穴、大椎、百会、阳池、三阴交、曲池等，行气通络、活血养筋，共奏补益脾肾、益气养血、疏肝理气、柔筋养筋之功[54]。缪奇祥[55]运用中气理论治疗，选穴：足阳明胃经之足三里，足少阴肾经之太溪，足厥阴肝经之太冲，任脉之气海、中脘，督脉之百会，及脾俞、华佗夹脊穴等，健脾、补肾、疏肝。另李家康教授从阴阳跷脉司双目开阖、主肢体运动的角度出发，认为本病属跷脉病变，故针灸时配穴常选用照海、睛明、申脉、跗阳等[33]。中医针刺从整体立论，治病求本，可以帮助改善患者症状，提高近远期疗效，缩短临床疗程，提高生命质量。现代科研表明，针刺具有促进乙酰胆碱功能活动之效[55]。

3 小 结

重症肌无力严重影响患者学习、工作和生活，目前其病因、发病机制尚不完全清楚。免疫细胞、细胞因子异常广泛出现于非特异性的免疫激活和炎性疾病中，能够有效反映出机体免疫功能的改变，可以作为观测治疗效果的疗效指标。研究表明，经治好转后患者血清AchRAb水平降低[21]；而对体液免疫、细胞免疫的影响尚存争议，有报道患者C3、IgG、IL-2、IL-6、TNF-α水平降低[6]；CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平升高[5]，亦有报道患者C3、C4、IgG、IgA、IgM、CD8+升高[8，11，18]；CD3+、CD4+、CD4+/CD8+降低[11，18]。

在MG的中西医结合治疗中应坚持辨证论治与辨病论治相结合。注意因人、因时而异的动态的、个体化病理生理状态及其临床反应，根据其临床证候表现与特征，运用中医学理论进行辨证。同时应注意疾病的发展与演变和治疗过程中中医证候的衍化或转变；同时从现代医学辨病角度出发，还可以根据MG的病因、发病机制、病理改变等特点，在辨证论治理法方药的基础上，根据中医药现代药理研究，选择具有免疫抑制或免疫调节作用的中药组方等，配伍应用，更能提高临床疗效。

现代医学、传统医学对于MG的治疗都积累了一定的经验，为临床提供了一定的思路和方法，但没有统一的方案标准。今后还需要更深入的研究，提高对于本病的整体研究水平。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。