中医药防治大肠癌复发转移的临床研究进展

李菲菲，张祉薇，于宏杰，张晓晓

(上海中医药大学附属普陀医院，上海 200062)

作为常见的胃肠道恶性肿瘤之一，大肠癌的发病率和病死率分别在中国癌症排名中高居第2位及第5位[1]。当前治疗仍以手术切除为主，术后2年出现复发或转移的患者达到50%，其中发生局部复发转移和远处转移的患者分别占20%～30%及50%～80%[2]，且发生复发转移患者的5年生存率仅达19%[3]，故术后大肠癌的复发和转移是关乎患者预后的关键因素。西医治疗的局限在诊疗过程中日益凸显，手术导致人体正气受损，瘀毒未尽，放、化疗和分子靶向治疗等手段在抑制肿瘤生长的同时，亦会带来恶心呕吐、手足末梢麻木等化疗毒副反应，降低人体对化疗的耐受程度。而中医秉承“整体观念、辨证论治、标本兼治”的观点，主张祛邪与扶正并举，且大量研究证实中医药联合西医治疗可减少化疗毒副反应，减轻患者的中医临床症状，增强人体免疫功能，延长生存周期。中医药显著的治疗优势越来越受到学者们的关注，本文将近几年在大肠癌复发转移的预防和治疗中，中医药取得的临床研究的进展作一阐述。

1 大肠癌复发转移的病因病机

关于“大肠癌”病名，古书并无专门记载，现代医学根据大肠癌排便习惯与粪便性状改变，腹部疼痛，肛门坠痛，里急后重，甚至腹内结块等临床症状，将其归为中医学的“癥瘕”“肠覃”“脏毒”“锁肛痔”“肠积”等病的范畴。《灵枢·百病始生》云：“是故虚邪之中人也……留而不去，传舍于肠胃之外，募原之间，留着于脉，稽留而不去，息而成积。或着孙脉，若着络脉，或着经脉，或着俞脉，或着于伏冲之脉，或着于膂筋，或着于肠胃之募原，上连于缓筋，邪气淫泆，不可胜论。”其中对疾病转移的叙述与现代医学中的癌症转移理论相似。现代中医学认为，大肠癌的病位虽在大肠, 但与脾胃、肝肾等紧密相关。大肠癌的病因主要分为外因及内因，外因包括外邪侵袭、饮食不节或嗜食肥厚辛辣之品、情志失畅、起居失慎等，正气亏虚、先天禀赋不足、年老体弱、脾肾亏虚等构成内因[4]。疾病性属本虚标实, 虚实夹杂，脾、胃、肾三脏功能失司导致正虚，邪实则主要分为痰凝、瘀血、癌毒，治疗时首当辨明虚实。正如《医宗必读》中记载: “积之成也，正气不足，而后邪气踞之。”癌肿本身为毒邪，人体自身正气不足，二者正邪相争，使得正气损伤，无力抗邪，癌始内生，故大肠癌的基本病机是正气亏虚。孙玉冰教授认为正气亏虚和脾脏关系紧密[5]，如《活法机要》中写道：“壮人无积，虚人则有之，脾胃虚弱，气血两衰，四时有感，皆能成积。”脾胃虚弱，则受纳腐熟水谷及运化水谷精微能力下降，气血生化不足，而手术治疗使得人体正气受损，瘀毒残留；放、化疗性属热毒之邪，亦导致脾胃两脏气阴亏虚，日久酿湿成痰，而下焦阴火独盛[6]，气虚一则无力鼓动血液，瘀血乃生；二则无力抗癌，导致癌毒稽留不去或流至他脏，从而诱发肿瘤复发转移[7-8]。故正气亏虚，而脾土尤为不足，脾的运化功能失司，气机阻滞，携痰夹湿，而瘀毒残留合并癌毒旁窜是大肠癌复发、转移的病机所在[9]。

2 辨证分型

关于大肠癌辨证分型，当前并无统一标准，各医家凭借自身临床多年的经验体会将大肠癌的中医辨证进行如下分型。赵景芳赵老按照其经验把大肠癌分为脾虚湿阻型、气血两虚型、湿热蕴结型和气滞血瘀型4种，并经统计后发现脾虚湿阻型最为多见，主张治疗时应注意顾护脾胃[10]。郑伟达教授则根据多年从医经验，把大肠癌分为五证，即气滞血瘀证、湿热蕴结证、肝肾阴虚证、脾肾阳虚证、气血两虚证，主张同时兼顾扶正和祛邪的诊疗原则[11]。亦有学者们或是纳入病例研究分析，或是利用网络大数据，将相关文献整理分析统计结果如下。赵海燕等[12]将纳入的大肠癌病例进行统计分析，归纳出相应症候群并予以辨证分型后，发现其中最常见的是瘀血内停证、脾虚湿阻证、湿热蕴结证、气血亏虚证、肝肾阴虚证等证。葛青云等[13]搜索相关文献进行统计分析，并将证型名称予以规范后发现，瘀毒内阻型、湿热蕴结型、脾肾阳虚型、气血两虚型、肝肾阴虚型等5种大肠癌证型最为常见。以上结果显示，虽然各研究中大肠癌各中医证型的构成及证名不完全一致，但大体上基本相同。目前大肠癌的辨证分型没有明确的定论，而以中医为主体, 结合现代科研方法与手段, 可加快规范化大肠癌的中医证候，对中医药的临床实验及治疗均有一定帮助。

3 内治法

3.1中药疗法 现代中医认为，西医的手术治疗及术后放、化疗辅助治疗手段，往往以祛邪为主，忽略了患者术后身体虚弱，正气受损的基本病机。而中医主张“标本兼治”，强调祛邪的同时，还要顾护正气，现代研究证实单味药及其有效成分、中成药、中药注射液及中药复方等中药疗法不仅可减轻化疗毒副反应、改善患者中医临床症状，还可以增强机体免疫功能、延长生存周期。

3.1.1单味药及其有效成分 目前越来越多的学者将研究集中在单味药及其有效成分的药理作用及临床治疗效果。华蟾素是中药蟾酥的主要活性成分，具有消炎、止痛等功效，且具有广泛的抗癌作用。史延江等[14]发现华蟾素胶囊联合(FOLFOX4)化疗能够增强Ⅲ期大肠癌术后患者的治疗效果，使患者生活质量得以提高，化疗毒副反应大大减少。藤梨根具有防瘤抗癌、健胃利湿、清热解毒等作用，现代研究发现其相关提取物还可抑制肠癌肿瘤的生长，诱导细胞凋亡[15]。有研究显示[16]，m FOLFOX6化疗联合藤梨根煎剂治疗晚期大肠癌的总有效率、免疫功能均明显高于单纯m FOLFOX6化疗，且血管内皮生长因子(VEGF)、肿瘤标记物(CEA、CA125、A724)含量及化疗后不良反应则明显低于单纯m FOLFOX6化疗。单味药对于中医辨证随证加减和临床施治是必不可少的，其在中医治疗大肠癌的临床研究需要进一步深入挖掘。

3.1.2中成药及中成药注射液 大肠癌病情进展迅速且易反复，而一些胃纳欠佳的癌症患者，服用中药煎剂困难，传统中药煎剂煎煮过程繁琐，难以坚持，代煎汤药往往药效欠佳。因此针对疾病的治疗迫切要求中药的剂型及种类做出改变，故中成药及中成药注射液等应运而生。中成药因其有效成分确定、日常服用便利、患者接受度高等优点而广受医家的重视，常见的如平消胶囊、康赛迪胶囊、片仔癀胶囊、槐耳颗粒等。片仔癀胶囊内含三七、麝香、牛黄、蛇胆等中药，具有清热解毒、凉血化瘀之效。褚剑锋等[17]使用片仔癀胶囊治疗转移性结肠癌至少2个疗程，并设对照组(服用安慰剂)予以对比，发现片仔癀胶囊可降低患者肿瘤标志物CA199水平，延长无进展生存期，且不会增加不良事件的发生率。由槐耳提取炼制出的中成药槐耳颗粒，其主要活性成分是虫草菌粉，具有抗肿瘤功效，可用于治疗多种肿瘤。黄亮等[18]首次发现肠癌根治术后将化疗与槐耳颗粒并用，可改善肠癌晚期肝转移患者对于化疗的耐受性，减少肿瘤的复发，延长患者的生存时间。中成药注射液在临床上应用广泛，适用于大肠癌各种阶段，常与放化疗、内服中药、外治配合使用。研究显示[19-20]康莱特注射液、艾迪注射液与化疗配合使用均可显著增强晚期大肠癌的临床治疗效果，减少化疗毒副反应，提高生存质量。临床研究中关于中成药抗肿瘤的临床疗效评价还需要扩大样本量、与多中心合作，以使评价结果更准确可靠。

3.1.3中药复方 正气亏虚，脾的运化功能失司，携痰夹湿，而瘀毒残留合并癌毒旁窜是大肠癌复发转移的主要病机，所以扶正健脾固本、化湿散瘀解毒已被广泛认同为大肠癌的主要治疗原则，其中健脾最为关键，故各学者围绕健脾扶正辅以祛邪的基本治则在临床上展开中药复方防治大肠癌的一系列研究。

3.1.3.1健脾益气固本 “邪之所凑，其气必虚”，现代中医普遍认为正气不足是大肠癌的基本病机，而手术切除癌肿的同时亦导致脾胃虚弱，肠腑气机运行失调，日久以致气虚血瘀，而化疗亦会损伤脾胃，导致气机升降失调，带来恶心呕吐等症状，故治疗过程中不少医家主张健脾益气固本。香砂六君子汤作为理气健脾、化湿和中的代表方，首次出现在《古今名医方论》中。宋韬等[21]发现予以FOLFOX4方案化疗联合香砂六君子汤治疗的患者，其总有效率、体质量及蛋白水平等营养指标、免疫指标、KPS评分明显优于单纯化疗的患者，且化疗后胃肠道症状亦得到减轻。孟丹等[22]发现与单纯西医治疗相比，西医联合扶正健脾益气中医药治疗(方用胃肠安方，由太子参、姜半夏、白术、青皮、茯苓、陈皮组成)青年结直肠癌腹膜转移患者，可显著提高患者中位生存期及1，2，3年生存率。健脾益肾补气汤全方由白术、茯苓、熟地黄、当归、人参、川芎、黄芪、升麻、麻仁、白芍、甘草等药物配伍而成。刘东博等[23]研究结果显示，健脾益肾补气汤联合化疗运用于大肠癌术后，相较于单纯化疗，可明显改善患者临床症状，减少化疗毒副反应的发生，增强机体免疫力。

3.1.3.2扶正健脾，辅以清热、祛湿 饮食不节或平素嗜食肥厚辛辣之品是大肠癌的内因之一，易致人体脾胃虚弱，气机失利，则湿热内蕴，酿湿成痰，而肠腑虚弱或旧有肠疾，气机升降失司，血行不利则成瘀，痰瘀胶着合并癌毒窜扰，而生肠癌。安振涛等[24]检索相关文献，并予以归纳及分析后发现，脾气虚弱型、湿热内蕴型大肠癌出现频次最高。所以许多医家主张扶正健脾兼以清热祛湿为主要治则。吴健瑜等[25]发现在XELOX化疗基础上运用健脾渗湿抑瘤法(运用党参、茯苓、白术补气健脾祛湿，白扁豆、陈皮、山药、莲子、薏苡仁、砂仁健脾理气祛湿，白花蛇舌草和半枝莲清热抗癌，甘草调和诸药)治疗大肠癌，可显著减轻骨髓抑制的化疗毒副作用，其生活质量亦得到明显提高。刘珊珊等[26]观察健脾祛湿解毒复方对于晚期大肠癌患者化疗疗效的影响，通过检索网络数据库，筛选出使用健脾祛湿解毒复方治疗大肠癌的相关文献，并经统计分析后发现健脾祛湿解毒复方与化疗结合使用，可提高晚期大肠癌的肿瘤客观缓解率，改善其中医证候及生活质量，减轻由化疗引起的不良反应。

3.1.3.3扶正健脾，辅以祛瘀、解毒 正气亏虚，脾的运化功能失司，携痰夹湿，而瘀毒残留合并癌毒旁窜是大肠癌复发转移的主要病机，故治疗时应扶正健脾辅以祛瘀散结、清热解毒，以期标本同治，扶正的同时不忘祛邪。童玫瑰等[27]研究结果显示，与单纯使用西医化疗手段相较，化疗加用清肠解毒方二者联合用药可以改善大肠癌患者免疫能力及整体机体水平，提高生活质量，并使肿瘤标记物(CEA、AFP、CA-125、CA-199)浓度显著降低。张彦博等[28]将健脾解毒方(由败酱草、白术、延胡素、藤梨根各15 g,薏苡仁50 g,川厚朴9 g,川楝子10 g,土鳖虫10 g,红藤20 g,紫草、生地榆各30 g,炙甘草6 g组成，共奏清热解毒,健脾燥湿之功)与化疗相结合使用以治疗转移性大肠癌后发现，不仅可以延缓其疾病进展，延长总生存期，还能减轻患者临床症状和白细胞减少等血液学不良反应。李秀芹等[29]发现在FOLFOX4方案基础上合并运用扶正消积汤(黄芪扶正益气、健脾养血，法半夏、炒白术、薏苡仁补脾养胃、益气活血；白英活血化瘀、解毒镇痛；甘草调和诸药)，能够使大肠癌患者的CD3+、CD4+及CD4+/CD8+等免疫功能指标显著上升，减少胃肠不适等化疗后产生的不良反应。

3.1.3.4辨证施治 辨证论治是一种在中医学理论的指导下，结合患者的临床表现，分析其病因病机，四诊合参，进而个性化处方用药的过程，是我国传统医学的优势所在。此外有研究报道中医证候与术后肠癌患者的预后存在相关性[30]，因而辨证施治在防治大肠癌复发转移方面具有重要意义。李伯藩教授认为大肠癌的发生发展是一个动态的，不断发展和变化的过程，治疗时也应分清疾病进展阶段，建立动态的辨证诊疗思路，即“三期三法九证”的特色诊疗观，将大肠癌分为初期、中期(术后)和晚期三期，每期分为三种证型，分别予消积散结、扶正解毒、益气养血等法治疗，临床治疗屡收卓效[31]。冉爱华[32]纳入大肠癌病例并予以辨证分型，分为脾虚湿毒型、脾肾两虚型、肝肾阴虚型、气血亏虚型和湿热瘀阻型，并根据不同证型予以相应的中药治疗后发现，中医辨证施治能够明显增强临床疗效，减轻术后疼痛症状，提升生活质量。目前辨证施治与大肠癌相关性的研究较少，许多研究忽视辨证分型的重要性，且多为小样本实验，大肠癌的中医证候与患者预后的相关性还需进一步探索证实。

4 外治法

4.1针灸疗法 现代中医认为化疗药物属热毒之邪，往往损伤正气，使得人体易受外邪侵袭，气虚无力推动血行，滞而成瘀以致四肢失养，故手足末梢出现麻木、疼痛等周围神经毒性症状。手术和放化疗同时会使得人体脾胃虚弱，运化功能失司，气机升降不利，肠腑传导失调，故术后出现肠鸣音减弱或消失、肛门排气排便不利,化疗后恶心呕吐、腹胀等情况。针灸疗法起效快，效果明显，在许多疾病中均发挥着不可替代的优势。现代研究显示针灸疗法可通过调节人体经络运行、传导，顾护正气，改善大肠癌术后胃肠功能障碍情况，减少化疗带来的周围神经毒性及胃肠道反应，提高人体免疫力[33]。李博萍等[34]欲观察根治术后大肠癌患者胃肠功能的恢复情况，根据术后治疗方式的不同，将大肠癌术后患者分为常规组、针灸组、中药组及针药联合组4组，发现针药联合组的肠鸣音恢复及肛门排气排便的时长均短于其他3组,针灸组及中药组亦短于常规组；针药联合组的胃动素和生长抑素水平及临床治疗疗效显著优于其他3组,针灸组及中药组亦优于常规组(P<0.05)，提示针药联合可显著改善肠癌患者术后胃肠功能障碍。研究发现[35],刺激足三里、三阴交、内关等穴可促进患者术后胃肠功能的恢复。古旭莹等[36]随机把脾胃虚弱型结肠癌术后腹腔热灌注化疗(HIPEC)患者分成2组，对照组在HIPEC前单纯使用西药治疗，观察组则予以西药联合使用温针灸足三里、三阴交、阴陵泉、内关连续治疗3 d。结果发现：与对照组相比，观察组患者在HIPEC后恶心呕吐及腹胀腹泻等胃肠道反应治疗总有效率、KPS评分及疗效明显升高,平均住院天数则明显缩短。《针灸聚英》云：“无病而先针灸曰逆。逆,未至而迎之也。”逆针灸是指于人体发病前或病轻时使用针灸以增强人体抵御外邪的能力,以发挥“治未病”或阻止病情进展的作用。吴婷婷等[37]将汤剂(方取黄芪桂枝五物汤)与逆针灸(针刺双手合谷穴、双足太冲穴，得气后予艾柱施灸)相结合以治疗癌症化疗患者,发现其中医证候治疗疗效、KPS评分改善情况显著优于仅予单纯中药及单纯化疗治疗的患者，明显改善化疗导致的周围神经症状，提高患者免疫功能及生活质量。针灸治疗大肠癌疗效显著，但目前临床上研究较少，多为小型随机对照实验，在实验设计上未考虑针灸不良事件，纳入标准、排除标准及疗效判定标准等缺乏统一，研究周期较短，缺乏长期随访；在实验内容上，针药联合治疗大肠癌的效果优于单纯针灸，但各种疗法之间的疗效差异分析较少，且多集中于术后胃肠功能障碍及周围神经毒性研究，在增强肠癌患者免疫力、防治肿瘤复发转移方面研究较少,有待进一步的挖掘。

4.2中药保留灌肠 中药保留灌肠因其局部用药、直达病所的特点, 可去除肝脏首过效应，避免药物对肝脏的影响，更好地发挥药物疗效。目前临床上中药灌肠可改善术后胃肠功能障碍情况，缓解局部症状，治疗肠癌根治术后粘连性肠梗阻及肠麻痹等疗效显著。近年来研究发现中医药灌肠还可以抑制肿瘤生长，改善生存质量，延长患者生存周期等。程霞[38]将对照组大肠癌术后粘连性肠梗阻(AIO)患者予醋酸奥曲肽注射液,观察组则加用加味大承气汤予以灌肠，治疗3～5 d后发现二者联合使用可使总有效率明显提高，胃肠功能恢复时间长显著缩短，复发率明显降低(P<0.05)。中药灌肠方由仙鹤草、败酱草、龙葵组成，可活血化瘀，健脾益气，解毒抗癌。俞晨等[39]比较单纯使用FOLFOX化疗及化疗与中药灌肠方联用治疗大肠癌的疗效，结果显示化疗联合中药灌肠组的缓解率及生活状况显著优于化疗组，其血清VEGF、miRNA-31水平均低于化疗组(P<0.01)，结果显示灌肠方与化疗结合使用可增强晚期大肠癌患者的临床治疗效果，更好地控制疾病进展，降低其血清VEGF水平，作用机制可能是与下调miRNA-31蛋白表达有关。兰立群等[40]发现相对于单纯使用中药抗肿瘤制剂和免疫调节剂，在此基础上联合使用中药保留灌肠治疗晚期大肠癌，可显著提高患者实体瘤有效率及中医证候有效率，降低血清中CEA、CA19-9水平，有效改善患者疼痛情况，延长患者生存周期，改善患者生活质量(P<0.05)。中药灌肠法因其操作简单，不良反应小，较易为大众接受，联合化疗等手段治疗大肠癌疗效显著，尤其适用于晚期恶性肿瘤不能服药患者。目前中药保留灌肠对于防治肿瘤复发转移的临床研究较少，样本量小，实验周期较短，以期日后能够开展更深层次研究，为临床应用推广奠定基础。

5 总结与展望

大肠癌复发转移的主要病机为“虚、瘀、毒”，正气内虚，癌毒内陷，携痰夹瘀而致病。临床上中医药围绕扶正健脾固本、化湿散瘀解毒的治疗原则，在防治大肠癌复发、转移，增强免疫功能，降低化疗毒副反应，提高生活质量，延长生存期等方面独具优势。此外针灸、中药保留灌肠等外治法对不能行根治术及术后胃肠功能不佳的患者，在缓解疼痛等不适症状方面发挥的作用不容小觑。当前在辨证分型、临床实验设计、中医疗效评价等方面面临一些问题：①大肠癌的中医辨证分型及辨证疗效均无统一标准，各医家有各自特色的辨证治疗和临床研究思路，无法进一步阐明其疗效机制，这很大程度上加深了中医辨证治疗的分析、总结、归纳及应用的难度。②大部分实验着重研究中医药联合化疗的临床疗效，设置单纯中药复方治疗为对照组或以中药复方为主的临床研究较少。③缺乏大样本、多中心、双盲随机对照的高质量的临床研究，随机方法的设计及纳入标准不够严谨，且纳入标准里往往忽略了辨证论治。④中药复方多集中于个人的经方验方，对于中医经典方剂的应用研究较少。在今后的临床实验研究中，首先临床研究的纳入标准需重视辨证论治，不可盲目地将所有的患者配以固定组方或者单药纳入研究；其次设计大样本、多中心的随机临床实验，使中医药的抗癌疗效评价更准确可靠；最后建立符合中医药辨证思路的疗效标准，统一大肠癌的中医辨证分型，使实验结果更具说服力及影响力，为临床推广应用中医药防治大肠癌的复发转移提供更加科学、坚实、完善的理论依据。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。