基于“消渴”探讨葛根治疗糖尿病性硬肿病的可能机制

张树元 董秀慧 张沁园 颜培正 常 兴 张 潇

1.山东省聊城市中医医院皮肤科，山东聊城 252000；2.山东中医药大学中医学院，山东济南 250355；3.中国中医科学院广安门医院心血管科，北京 100700

硬肿病是皮肤肿胀硬化的一种结缔组织疾病，其确切病因尚未明确。近年来随着对硬肿病研究的不断深入，硬肿病与糖尿病的关系正逐渐被重视。目前，糖尿病性硬肿病相关的发病机制等诸多方面尚缺乏系统研究，严重影响了该病的临床疗效。糖尿病性硬肿病病情缠绵，迁延难愈，该病不但会造成皮肤病理性改变，而且常累及内脏。现有的治疗手段（如降糖法及皮下注射法等）对于该病的治疗效果不佳。葛根出自《神农本草经》，具有起阴气、生津液之功效，是治疗消渴及诸痹之要药。笔者通过临床观察及文献研究发现，葛根在治疗糖尿病性硬肿病中具有明显效果。本文从中医消渴理论出发，探讨葛根治疗糖尿病性硬肿病的可能机制。

1 关于糖尿病性硬肿病的古代文献研究

1.1 中国古代文献对消渴的认识

《素问·奇病论》有云：“有病口甘者，病名为何?何以得之?岐伯曰：此五气之溢也，名曰脾瘅……转为消渴。”由此可见，消渴可由脾瘅转化而来[1]。《素问·奇病论》曰：“瘅，谓热也。”《素问识》言：“瘅者，单也，谓单阳而无阴也。”《灵枢·师传》曰：“胃中热，则消谷，令人悬心善饥。”《灵枢·五邪》 曰：“邪在脾胃……阳气有余，阴气不足，则热中善饥。”由此可见，脾胃热盛是导致消渴发病的重要因素。《尔雅注疏·释诂下》 曰：“瘅，劳也。”《经籍籑诂》曰：“瘅，旱也。”《灵枢·五变》指出：“五脏皆柔弱者，善病消瘅。”《素问·经脉别论》云：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精。”脾为中焦沃土，喜燥而恶湿，饮食不节、劳倦内伤，可导致脾旱。脾气干涸、精微不布与消渴的发病存在密切联系。“消渴一证，古有上中下之分，其证皆起于中焦而极于上下”。由此可见，消渴之根本在于中焦。中焦热盛，脾失健运，斡旋失司，气化不利是导致消渴重要的内在因素。

1.2 中国古代文献对硬肿病的认识

中国古代文献资料中并无硬肿病的明确记载，其大致属于传统医学中“皮痹”的范畴[2]。《素问·痹证》有云：“风寒湿三气杂至，合而为痹也……所谓痹者，各以其时，重感于风寒湿之气也……卫者……逆其气则病，从其气则愈，不与风寒湿气合，故不为痹……其不痛不仁者，病久入深，荣卫之行涩，经络时疏，故不通，皮肤不营，故为不仁……在于肉则不仁，在于皮则寒。”宋代赵佶《圣济总录》记载“感于三气则为皮痹”，强调了皮痹为风寒湿三邪侵袭所致。隋代巢元方在其所著《诸病源候论》中指出：“风湿痹病之状，或皮肤顽厚，或肌肉酸痛……由于气血虚外受风湿而成此病，久不痊，入于经络，搏于阳经。”《奇效良方》曰：“遇秋得者为皮痹，中于肺则皮无所知。”至于明清，诸家普遍认为皮痹为以病位命名的、由风寒湿所致的五体痹的一种。

1.3 中国古代文献对糖尿病性硬肿病的认识

中国古代文献对于硬肿病与糖尿病的联系没有明确记载，相关论述只散见于各家著作。巢元方在其《诸病源候论·消渴候》中提出消渴皮肤受累是由“经络不引，血气壅涩”所致。《备急千金要方·消渴第一》曰：“消渴之人，愈与未愈，常须思虑，有大痈。”宋代《圣济总录》中指出：“论曰消渴者，渴而引饮……久不治，则经络壅涩，留于肌肉，变为痈疽。”由此可见，中国古代医家已经认识到消渴病后期常有皮肤受累，并总结出消渴皮肤受累之总病机为“营卫损伤，精血不足，肌肤减耗，经络凝涩，营卫不行”。

《灵枢·口问》曰：“邪之所在，皆为不足。”《灵枢·百病始生》云：“风雨寒热不得虚，邪不能独伤人。”《灵枢·刺节真邪》曰：“虚邪之中人也……留而不去，则痹；卫气不行，则为不仁。”痹者，闭也。《太平圣惠方》曰：“夫劳倦之人，表里多虚，血气衰弱，腠理疏泄，风邪易侵……而众痹生焉。”清代叶天士《临证指南医案》曰：“痹者，……皆由气血亏损，腠理疏豁，风寒湿三气得以乘虚外袭，留滞于内以致湿痰、浊血流注凝涩而得之。”《类证治裁》曰：“诸痹……正气为邪所阻，不能宣行，因而留滞，气血凝滞，久而成痹……在皮则皴揭不荣。”马莳曰：“肺气衰则三气入皮，故名之曰皮痹。”燥为阳邪，易伤津液。肺乃娇脏，在体合皮。中焦热盛，燥热伤津，气化不利，脏腑失养，肺气虚衰，水道不利；营卫不和，藩篱不固，腠理疏松，开阖失司；风寒湿三邪杂合，乘虚而入，壅塞经络；经气不布，气血凝滞是导致糖尿病性硬肿病的根本原因。由此可见，中医理论对于糖尿病性硬肿病的病因病机及临床诊治至今仍具有一定的指导意义。

2 现代医学对糖尿病性硬肿病的认识

糖尿病皮病是皮肤病变中最为常见的皮肤损害，55%的糖尿病患者可出现糖尿病皮病。在50 岁以上的糖尿病患者中，50%的男性患者以及29%的女性患者均可表现为糖尿病皮病。若考虑对皮肤胶原蛋白的影响等因素，则几乎所有糖尿病患者均会出现不同程度的皮肤受累。Wertheimer 等[3]的研究则表明糖尿病患者皮肤中胰岛素样生长因子-1 水平表达的降低，角质形成细胞增殖、分化的抑制，是导致糖尿病慢性皮肤并发症发生的直接因素。

硬肿病于1900 年由Baschke 正式命名。该病的病因病机尚不明确，但与糖尿病、自身免疫、感染等因素密切相关。硬肿病除了可导致皮肤病理性改变外，还可导致舌体胖大，吞咽受限，心肌受累，心包、胸、腹腔积液，肝脏肿大等。该病早期可出现胶原纤维间隙增大，胶原纤维束增粗，可被透明区分离，形成所谓的“胶原窗”，后期则表现为胶原纤维明显增生。杜伟等[4]在对北京协和医院43例硬肿病患者进行例行皮肤病理检查时发现，患者表皮一般轻微改变，真皮增厚，真皮内胶原纤维增生，血管周围可见轻度炎症细胞浸润。

目前根据有无感染性因素和有无糖尿病病史可将硬肿病分为三型[5]，其中糖尿病性硬肿病约占硬肿病患者总人数的20%，该类型多发于男性，患者长期患有胰岛素依赖型糖尿病，病情不易缓解。申奥等[6]认为50%的硬肿病患者可合并糖尿病。Cole 等[7]的研究显示，在484例糖尿病患者中，有2.5%的患者并发硬肿病。有报道显示约5%糖尿病患者并发硬肿病，多见于中年以上肥胖者，糖尿病性硬肿病病程较长，可持续数年到数十年，罕见自发消退[8]。张玉飞等[9]认为单纯的降糖疗法、局部皮下注射疗法，以及按微血管并发症治疗等效果不佳。由此可见糖尿病性硬肿病不仅可以造成皮肤损害，同时还可以累及内脏器官，而且常与糖尿病并发，病程较长。因此临床中应当注重该病的诊断与治疗。

3 关于葛根治疗糖尿病性硬肿病的认识

葛根出自《神农本草经》，书中记载其具有起阴气、生津液之功效，可治诸痹，解诸毒，是治疗消渴之要药。笔者通过临床研究发现葛根在针对糖尿病性硬肿病的治疗中存在明显疗效。但目前鲜见关于葛根治疗糖尿病性硬肿病系统性的研究报道。笔者根据中医理论结合现有与葛根相关的药理学研究报道，对葛根针对糖尿病性硬肿病治疗的可能机制进行总结。

3.1 中医对葛根治疗糖尿病性硬肿病的认识

葛根又称“葛”或“干葛”。清代张志聪在其所著《本草崇原》中指出，葛根之所以可主消渴、身大热，是因其“从胃府而宣达水谷之津，则消渴自止，从经脉而调和肌表之气，则大热自除”。蒋介繁提出“脾者津液之府，脾气不伸，则津液耗竭。得葛根以升发其阳，则脾得所升。若误认为脾药而过发不已，则胃气何得无伤乎”的观点。吴仪洛在其《本草从新》中引汪昂所著《本草备要》中对葛根的论述“辛甘性平，轻扬升发。入阴阳经，能鼓胃气上行，生津止渴”，并指出风药多具辛温燥烈之性，然而唯独葛根具有生津止渴之功，因其能入肺脏、升胃气所致。《本草便读》记载：“解阳明肌表之邪，甘凉无毒，鼓胃气升腾而上，津液资生。”周岩在其所撰《本草思辨录》中指出：“盖其所以主消渴者，为其性濡润而味苦寒，皮黄肉白，能劫肺胃之热，润肺胃之燥耳。别名天花瑞雪，亦正取寒润下降之意。”《本草新编》记载：“葛根，味甘，气平，体轻上行，浮而微降，阳中阴也，无毒。入胃足阴明，疗伤寒，发表肌热。又入脾，解燥，生津止渴。”《圣济总录》中有“治消渴，日饮水数斗不止。葛根丸方”的论述，其后所载书圣散及人参煎等治疗消渴的方剂中皆有葛根。《古今医统大全》中所载治疗消渴的梅花聚香汤、天花散、加味白术散、消痞丸、人参散等十余首方剂中皆涉及葛根。由此可见，葛根作为“治脾虚作渴之仙药”，其治疗消渴之功效，为历代医家所推崇。

虽然中医古代文献对于糖尿病性硬肿病没有明确记载，但根据其临床表现，可大致将其划分为中医学“痹症”的范畴。《神农本草经》中记载葛根不仅可以主消渴，还可治诸痹。李长君[10]的研究显示，在治疗因风、寒、湿致痹的方剂中均涉及葛根，且使用率分别为6.50%、7.60%、1.89%。《灵枢·经脉》云：“足太阳膀胱经其直者，从巅入络脑，还出别下项，循肩膊内，挟脊抵腰中。”人体颈背部为足太阳膀胱经循行所过。因此中医多把由外感风寒湿邪导致颈背不舒的证候归于太阳病。例如汉代张仲景所著《伤寒论》中便有“太阳病，项背强几几”的论述。笔者根据病因病机及好发于颈背部[11]等特点，结合中医六经辨证理论，认为糖尿病性硬肿病病在太阳。此前有报道显示将硬肿病归于太阳，并运用以葛根为君的方剂治疗可取得明显疗效[12]。张斌[13]认为颈椎病初起阶段主要是病在太阳，证型以寒湿侵袭多见，用药当以葛根、桂枝、羌活为主，其中葛根的使用率可达75%。由此可见，中医理论及实验研究表明葛根对糖尿病性硬肿病具有一定疗效。

3.2 葛根对糖尿病性硬肿病治疗作用的可能机制

葛根素是由豆科植物葛Pueraria lobata（Willd.）Ohwi 及野葛Pueraria thunbergiana Benth.的根部提取的一种异黄酮类衍生物，又称葛根黄酮。现代药理研究表明，葛根素具有增加脑血流量、降低血管阻力、保护缺血心肌、降血压、降血糖等作用[14]。胰岛素分泌缺陷或胰岛素抵抗是导致糖尿病的重要因素。张义等[15]认为核因子E2相关因子2 通过促进血红素氧化酶1蛋白的表达，从而参与糖尿病患者的抗氧化应激反应；同时指出，磷脂酰肌醇-3 激酶信号通路可影响体内葡萄糖转运。研究发现，葛根素降低血糖的机制可能与核因子E2相关因子2 以及磷脂酰肌醇-3 激酶相关[16]。刘倩[17]的研究指出，葛根可以升高糖尿病脂肪组织脂联素受体2、葡萄糖转运体4 mRNA 等水平，其降糖机制与增加脂联素受体2 结合，从而促使下游腺苷酸活化蛋白激酶和葡萄糖转运体4 mRNA的表达有关。另外，葛根素具有抗氧化的功效，也可在糖尿病的治疗中起到重要作用[18]。

炎症是临床上常见的一种由多种炎症细胞因子参与的复杂的免疫反应。实验研究表明，炎症在许多常见慢性疾病（如心脑血管疾病、糖尿病及癌症等）的发生、发展中均起到不同程度的作用。现代研究证实炎症反应与糖尿病关系密切。由于炎症反应所导致的胰岛素抵抗以及胰岛β 细胞损伤可引发糖尿病，反之糖代谢的异常又是加重炎症反应的重要因素[19]。作为整个炎症反应过程中出现最早且最为重要的一种炎症介质，肿瘤坏死因子-α 不但可以激活免疫细胞，而且能调节组织代谢活性，从而促进其他免疫因子的合成和释放。目前肿瘤坏死因子-α 介导胰岛素抵抗的分子机制已得到医学界的普遍认可[20]。研究表明胰岛素抵抗可使机体的肿瘤坏死因子-α 水平显著提高，是造成机体长期处于炎症状态的根本原因[21]。王雪青等[22]的研究证实，葛根素不仅可以降低胰岛素抵抗大鼠的血糖、血脂，同时还能显著降低样本大鼠体内肿瘤坏死因子-α的水平。由此可见，葛根素是通过直接抑制炎症细胞因子的表达，从而达到改善胰岛素抵抗的作用[23]。

胶原纤维是主要由胶原蛋白、氨基酸等所组成的纤维组合物，其生化成分为Ⅰ型胶原蛋白。胶原纤维广泛分布于各个脏器内，其在皮肤、巩膜和肌腱中的含量尤为丰富。胶原纤维是真皮中的主要组成部分，可占真皮全部纤维质量的95%～98%。陈珍旭等[24]的实验研究表明，葛根素能抑制炎症、成细胞增殖和转化生长因子β1 mRNA的表达，并减少总胶原纤维和Ⅰ型胶原纤维的形成，从而起到抑制实验大鼠肺纤维化的作用。有研究表明[25-26]，葛根素可通过下调肿瘤坏死因子-α 信号通路、降低肝星状细胞活化、抑制胶原纤维分泌，从而改善肝纤维化。由此可见，葛根在糖尿病性硬肿病的治疗方面具有一定价值，但目前尚缺乏有关葛根不同炮制品、不同组分糖尿病性硬肿病的治疗作用及机制方面的研究报道。

4 小结

综上，糖尿病性硬肿病主责于本虚标实，由燥热内盛，津液损伤，胃、脾、肺三脏功能失调，风寒湿三邪杂至，闭阻经络所致。葛根作为治疗消渴及诸痹的重要药物，具有调节血糖、抑制炎症反应和抗纤维化等作用。因此，从消渴理论出发，论治糖尿病性硬肿病有一定的中医理论和实践基础，尤其是进一步研究葛根及其不同炮制方法、不同组分对糖尿病性硬肿病的作用及具体分子机制，有利于丰富中西医对糖尿病性硬肿病发病机制的研究，为进一步有效治疗糖尿病性硬肿病奠定基础。