脾虚证和血管活性肠肽相关性研究进展

黄子明，侯 丽，李蕊白，李 潇，王 冲，张雅月

(北京中医药大学东直门医院，北京 100007)

中医学认为脾是集合消化系统，并涉及其他脏器的重要功能单位，具有“主运化、主统血”的生理功能，并以升清为其主要生理特性。脾虚证是中医脾胃理论的重要组成部分，包括脾气虚、脾阳虚及脾虚兼证等多种证型，脾虚证的形成机制涉及众多物质及系统功能的改变[1]。血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide,VIP)是1970年Sami Said和Viktor Mutt从猪的小肠组织中分离出来的，因其具有明显的扩血管作用而命名[2]。VIP作为脑肠肽的一种，可以被作为中枢或肠道的肽能神经所释放的神经递质或调节介质起到调节组织或器官的生理作用，也可以作为胃肠道激素直接作用于胃肠道的感觉神经末梢或者胃肠道平滑肌细胞上的相应特异受体而起到调节胃肠道的感觉和运动功能。研究发现，脾虚证患者或脾虚证动物模型都存在VIP等脑肠肽的分泌异常[3-4]，脾虚证与VIP存在一定相关性。探讨中医“脾”与VIP的关系，不仅可以揭示中医“脾虚证”的生物学机制，还能为临床“健脾”提供新的思路。笔者查阅近年文献，就脾虚证与VIP相关性的研究作一综述。

1 “脾虚不能运化”与VIP

宋代医家严用和最早明确提出“脾主运化”：“盖胃受水谷，脾主运化，生血生气，以充四体者也。”脾主运化概括了整个消化系统的全过程，强调了脾在各个消化脏腑中的统领作用和基础地位。传统意义上，脾主运化是指脾将饮食水谷转化成水谷精微与糟粕，并将水谷精微吸收、转输到全身各脏腑的生理功能。脾主运化包含“脾主运”和“脾主化”两个连续且相互包容的过程。“脾主运”指脾对津液、水谷精微的转输；“脾主化”主要指脾主司体内精、气、血、津液等精微物质的化生, 精微物质之间、精微物质与能量之间的互相转化[5]。

若脾虚失运，不能发挥转运功能，气血等物质基础生化无源，机体失养，物质或能量提供不足，表现为营养物质的消化和吸收障碍。若脾化失司，则脾不散精、精微物质不能正常蒸腾气化，或散精受阻，滞留过多，积聚阻滞，而化痰、成浊、生湿、留瘀等蓄积于体内不能及时排泄或消除，表现为物质与物质以及物质与能量之间的转化障碍。结合现代医学理论，脾虚与免疫、内分泌、神经、血液、水盐代谢、能量转化、消化等多系统、多器官功能降低的综合表现，运化失司时主要表现为自主神经功能、水液代谢、胃肠激素分泌紊乱，免疫系统功能低下，能量代谢失衡，肠道菌群失调等[6]。

VIP在消化系统作为胃肠激素，在神经系统作为神经递质，在免疫系统能同免疫细胞相应受体结合产生免疫效应。在生物体内可使松弛平滑肌，调节分泌过程及胃肠道运动；改善肠黏膜组织内环境，维持肠道菌群平衡；作为促分泌素可刺激多种激素的释放，同时还参与免疫系统的调节[7-8]，这与脾主运化的生理功能有较大程度的重合性。

1.1中医病机与VIP的相关研究 王洪海等[9]采用过度劳倦加饮食失节复合病因造模法复制大鼠脾虚模型，3周后大鼠在表现饮食减少、大便稀溏、活动减少、神疲倦怠等症的同时，伴见体重和尿D-木糖排泄率降低，提示成功建立中医脾虚模型，并发现脾虚模型中存在VIP等多种胃肠激素的异常分泌。VIP的正常分泌与脾胃运化功能、脾胃气机的升清降浊密不可分[10]。在脾虚患者中，VIP代谢异常，导致胃肠黏膜损伤、胃肠运动功能紊乱、副交感兴奋性提高、消化吸收功能低下等病理改变，可能是脾虚“运化失常”产生纳呆、腹胀、大便不调等症状的重要病理因素[3]。余跃等[11]研究发现脾气虚时确实存在VIP过度释放事件，由于VIP能够通过环磷酸腺苷/蛋白激酶A/(cAMP/PKA)途径，降低小肠平滑肌内Ca2+浓度，抑制小肠运动，因此推测VIP过度释放能够在一定程度上削弱小肠运动，从而影响机体的消化吸收，导致脾失健运。脾气虚后脾失健运，气血化生不足，神失所养，则会导致机体对外界敏感性下降以及表现出抑郁状态。刘洋等[12]在探讨脾气虚模型大鼠焦虑样行为与海马血管活性肠肽的关系时发现，VIP能够提高阿蒙角1区(cornu ammonis1，CA1)神经元的突触传递效能，具有抗焦虑作用，而模型组大鼠脾气虚时海马神经元对VIP的反应能力上升，可能通过上调VIP受体表达，参与脾气虚时焦虑的抑制，进一步证明了VIP的分泌异常可能是脾虚证的致病机制之一。

1.2健脾助运化治疗与VIP的相关研究 熊海燕等[13]用番泻叶水煎液复制脾虚证模型，造模10 d后各造模组的血清VIP等胃肠激素分泌水平显著升高，表明脾虚证大鼠胃肠功能紊乱，胃肠道失调；而分别单独使用不同剂量的益生菌复合制剂和传统健脾药物四君子汤后，大鼠脾虚证的症状得到不同程度的改善，二者治疗脾虚证的作用机制可能不一，但是均恢复了VIP的正常分泌。VIP与水液代谢密切相关，其可刺激结肠黏膜分泌细胞，增加肠道水分和电解质的分泌，致使结肠收缩亢进而导致腹泻[14]，所以不少研究者发现，脾虚泄泻模型中出现血清VIP含量升高[15-16]。王彦芳等[17]使用健脾渗湿方剂参苓白术散干预脾虚不能湿化模型大鼠后，大鼠血清VIP水平降至正常水平，大鼠便溏现象得以改善，认为参苓白术散可能通过调节VIP的分泌，增加结肠对水分的吸收以达到“利小便实大便”的作用，调控结肠水液代谢。有学者认为，血清及结肠组织中的VIP浓度减少，会导致肠神经系统传输障碍，传输减慢，肠液分泌减少而影响肠道推进，引起便秘[18]。蔡柏等[19]建立脾虚便秘型小鼠动物模型，经健脾通便汤灌胃治疗后，小鼠结肠组织VIP表达水平显著回升，认为脾虚型便秘发病与结肠组织中VIP表达水平下降相关，健脾通便汤起到治疗效果可能与增强结肠组织内VIP的表达，促进肠道推进性收缩有关。有研究表明，益气健脾方剂四君子汤可能通过脑肠轴调节VIP的分泌，纠正异常的VIP，从而改善脾胃功能，运化气血，调理气机，发挥调节神志的作用[20]。曹晓娇[21]从脑肠轴途径探讨中药从脾论治治疗功能性腹泻的可能的作用机制，发现经从脾论治方剂治疗后，脾虚湿困证和脾阳虚证患者的血清VIP与治疗前相比含量降低，D-木糖排泄率明显提高，中医症状总积分降低，认为脾虚证症状的改善与纠正VIP等脑肠肽的分泌失衡有关。

2 “脾虚不能统血”与VIP

脾主统血在古籍中的记载最早可追溯到《内经》、《难经》。脾主统血功能即脾对血液具有统摄作用，保证其在脉管内正常运行。用现代医学术语释义，中医的“血”相当于现代医学的血细胞(红细胞、白细胞、血小板)和血浆(白蛋白、球蛋白、凝血及抗凝因子、补体、抗体、酶、激素、电解质等)。其中，血小板、凝血及抗凝因子、激素、白蛋白应当理解为脾统血的最重要物质[22]。当脾不统血时，临床患者表现为在神疲乏力、气短懒言、食少便溏、面色无华、舌淡苔白、脉细弱等脾气虚基础上，并见慢性出血，如便血、尿血、肌衄、齿衄，妇女可见月经过多、崩漏等症状[23]。从现代医学角度分析，脾不统血与血液系统、组织能量代谢、免疫系统、神经递质、细胞因子等有密切联系，主要表现为凝血功能障碍与免疫功能紊乱[24]。

VIP组织学分布广泛，作为一种神经递质，同时是一种重要的免疫内分泌调节肽，通过与特异性受体结合，参与人体免疫功能调节，在多种炎性/自身免疫性疾病中发挥保护作用[25]。VIP与脾主统血在免疫调节等方面存在一定程度的共性。

2.1中医病机与VIP的相关研究 脾气虚弱，血液不能固守于脉内而导致的各种出血症状是脾不统血证的基本表现。研究表明，在脑出血、功能性子宫出血、免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenic purpura,ITP)、食管静脉曲张破裂出血等多种出血性疾病之中，都存在VIP分泌的异常[26-29]。有研究者认为，VIP与ITP脾阳虚证具有一定的关联性[30]，VIP的检测可作为脾虚不能摄血证辨证的参考指标之一[31]，进一步丰富了“脾不统血”的科学内涵。陈科等[27]比较血液神经递质在脾不统血证的不同疾病中表达差异，用ELISA法检测ITP、功能失调性子宫出血、消化道肿瘤3组脾虚患者的血液神经递质表达水平，结果与正常人比较，3组患者血液VIP检测值均下调，同时组间两两比较不同疾病之间VIP含量改变也存在差异，表明VIP含量与“脾主统血”理论存在一定关联，但不同疾病间VIP表达存在明显的差异。钱树树[32]探讨ITP患者中医证候特征及其与VIP水平相关性，发现VIP在不同的中医证候中存在差异，中医单证按VIP水平由低到高，依次是气不摄血证、阴虚火旺证、瘀血内阻证、血热妄行证；脏腑辨证各脏腑间VIP水平不全相等，其中脾脏病变的患者VIP水平最低，因此可以认为ITP患者血浆VIP水平与中医脾虚证具有相关性，VIP介导的脑肠肽失衡可能是脾虚证的现代机制之一。

2.2健脾摄血治疗与VIP的相关研究 徐玥等[33]探讨健脾摄血方对ITP小鼠血清神经递质表达的影响，以免疫造模法建立ITP气不摄血证候小鼠模型，予健脾摄血方灌胃处理后，小鼠外周血小板数值与VIP含量显著回升，认为VIP参与了气不摄血证候小鼠模型的病理过程，提示其可作为ITP药物干预机制研究的有益指标。Li等[34]也研究发现，健脾益气摄血方能减轻脾虚证模型小鼠出血倾向，但其止血作用与血小板的增加不成正比，其止血机制与非经典免疫因子——VIP等血管活性物质和神经递质有关。刘庆[31]采用随机对照、多中心临床试验的方法，用健脾益气摄血方治疗脾气虚型ITP，50例符合纳入标准的ITP患者随机分为健脾益气摄血方组 (18例)、健脾益气摄血配方颗粒联合强的松 (19例)，强的松组 (13例)，结果提示健脾益气摄血组和联合组治疗前后VIP含量有显著性差异；健脾益气摄血方和中西医结合给药在改善中医证候方面明显优于单用强的松治疗，且健脾益气摄血方能够明显改善患者乏力症状。推测其可能的治疗机制与其改善患者免疫功能状态、升高肽类神经递质——VIP有关，VIP可能是“脾主统血”微观层面的物质基础。

3 小 结

脾虚证是一个复杂的综合病证，涉及消化、内分泌、免疫、血液、神经等多个系统功能的病变，随着生活方式和饮食习惯的改变，以脾虚为主要特征的疾病逐渐增多，因此探索并深化脾虚证这一中医经典证候的科学认识显得尤为重要。VIP与脾虚证联系密切，脾虚所引起的消化功能活动及全身功能紊乱与VIP分泌失调有关，健脾类方药对VIP的分泌有重要调节作用，VIP可作为脾虚实质的切入点之一。近年来，脑-肠轴、脑肠互动日益受到关注，脾虚证的发生并非一个单一的过程，可能是VIP与其他脑-肠肽相互作用的结果，深入对VIP及脑-肠肽的研究，对于解码脾虚证的实质，治疗临床各个系统疾病出现的脾虚证将会有更进一步的指导意义。未来中医的发展应紧密结合现代科技，借助先进的实验方法和技术，深入中医证候在微观层面的研究，揭示中医经典证候的实质，明确其生物学机制，将抽象的中医理论具体化、客观化，为中医的进一步推广和应用提供更强有力、更科学的证据。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。