浅谈白癜风的发病机制

王家旭，王一汀，王忠永

（滨州医学院附属医院皮肤科，山东 滨州 256600）

白癜风是一种慢性皮肤脱色性疾病，主要是由表皮的黑素细胞衰退、被选择性破坏所引起的。典型的白癜风皮损处呈乳白色、边缘明显，且无鳞状斑块。临床上一般将白癜风分为节段型白癜风和非节段型白癜风，其中以非节段型白癜风较为常见。该型白癜风的特征为白色斑块呈对称状分布，且具有不同的临床亚型，包括散发型、泛发型、面肢端型和黏膜型。这几种亚型的白癜风患者均存在双侧对称分布的白色斑块。节段型白癜风较为少见，患者皮肤上的白色斑块常呈单侧分布[1]。临床上诊断白癜风的依据仍然为患者皮肤、毛发和黏膜的进行性斑块状色素沉着丧失。目前，关于白癜风发病机制的假说主要包括遗传学说、免疫学说、氧化应激学说和黑素细胞凋亡学说。本文对白癜风的发病机制做一综述，以期为临床上更好地了解和治疗该病提供参考。

1 白癜风的遗传易感性

白癜风是一种复杂的遗传疾病。通过对白癜风患者的皮肤进行基因组分析评估，可明确该病的发生与某些基因具有明显的关联性，包括非人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基 因[2]、HLA相 关 基 因[3]。其中，非HLA基因有盘状结构域受体1（discoidin domain receptor1，DDR1）基因、人类转录因子X-盒结合蛋白1（X-box binding proteinⅠ，XBP1）基因等，HLA相关基因有HLA-A2基因、HLA-DR4等位基因。到目前为止，已经确定了大约36个非节段型白癜风的易感基因位点，其中有90%的基因编码负责免疫调节蛋白，有10%的基因负责编码黑素细胞蛋白[4]。在黑素细胞蛋白中，酪氨酸酶（tyrosinase，TYR）基因负责编码酪氨酸酶。酪氨酸酶是催化黑素合成的关键酶，是泛发性白癜风自身免疫的主要抗原[5]。胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）基因负责编码胸腺基质淋巴细胞生成素，可诱导初始的CD4+T细胞产生细胞因子，同时诱导辅助性T细胞2（Th2）应答〔可产生促进体液免疫反应的细胞因子，如白细胞介素4（interleukin 4，IL-4）、白细胞介素5（interleukin 5，IL-5）、白细胞介素13（interleukin 13，IL-13）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）〕，并可抑制辅助性T细胞1（Th1）细胞因子〔主要分泌白细胞介素10（interleukin 10，IL-10）、干扰素-γ（interferon γ，IFN-γ）〕的产生[6]。研究证实，TSLP基因表达缺失可导致Th1免疫应答占优势，这参与了白癜风的发生和发展。

2 白癜风的发病与免疫反应的相关性

2.1 白癜风的发病与先天性免疫的相关性

损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP）是先天性免疫的重要组成部分。损伤相关模式分子是组织或细胞受到损伤、缺氧、应激反应等因素的刺激后，释放到细胞间隙或血液循环中的一类物质。该类物质可通过Toll样受体（toll-like receptors，TLRs）等模式识别受体，诱导自身免疫或免疫耐受。研究发现,黑素细胞表达TLR3可识别内源性和外源性的病毒双链RNA（double-stranded RNA，dsRNA），诱导细胞的凋亡，并可参与白癜风自身免疫反应的发生和发展[7]。TLR4在黑素细胞中可识别内源性热休克蛋白，并可引发自身免疫性疾病[7]。研究表明，先天性免疫参与白癜风的发生，但具体的机制目前尚不能明确。

2.2 白癜风的发病与适应性免疫的相关性

2.2.1 白癜风的发病与CD8+T细胞的相关性 CD8+T细胞在黑素细胞被破坏过程中的作用已得到多项临床研究的证实。CD8+T细胞活化后的效应细胞主要是细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic lymphocyte，CTL）。CD8+T淋巴细胞具有针对黑素细胞自身抗原的细胞毒性作用，可损伤和破坏黑素细胞。CTL的数量随白癜风的进展呈线性变化，故其也被认为是白癜风活动进展的可靠标志。白癜风患者血液中细胞毒性CD8+T淋巴细胞的数量高于健康人。CD8+T淋巴细胞具有黑素细胞的特异性细胞毒活性。TNF-α、IFN-γ等细胞因子由CD8+T细胞产生，主要参与黑素细胞被破坏的过程。有研究报道指出，在白癜风患者的血清中，由IFN-γ诱导的CXCL9和CXCL10等CXC趋化因子的含量会增加[8]。白癜风患者血清中CXCL10的含量可能与其疾病的活动性和严重程度相关。可将该指标作为监测白癜风活动性的特异性生物标志物。CXCL10可通过与受体CXCR3相互作用，推动黑素细胞中的特异性CD8+T细胞向表皮迁移。另外，有报道指出，IFN-γ可抑制黑素细胞的生成，并可直接诱导黑素细胞的凋亡[9]。

2.2.2 白癜风的发病与调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）的相关性 Treg是T细胞的一个亚群，在调节免疫反应的过程中起到关键作用。Treg可通过控制自身和外来抗原的免疫反应，抑制自身免疫性疾病的发展。在炎症环境下及自身免疫性疾病患者的体内，Treg可失去叉头样转录因子3（forkhead box protein 3，Foxp3）的表达，转化为产生Th1、Th2和Th17细胞因子的效应型细胞，从而可破坏机体的免疫动态平衡，促进疾病的发生和进展。Treg可通过细胞间的接触直接抑制疾病的进展，也可通过旁路途径间接抑制疾病的进展。在缺乏Treg的情况下，自身反应性T细胞可持续攻击健康细胞。Treg功能缺陷可能导致皮肤中的进行性色素脱失。人体中的Treg耗尽可导致黑素细胞中的毒性T淋巴细胞被激活，从而可破坏黑素细胞，引发白癜风。有研究结果表明，在进展期白癜风患者的外周血中，Treg的特异性转录因子Foxp3较少，Th17的特异性转录因子较多。这一研究结果提示，白癜风患者存在Th17与Treg比例失衡的现象[10]。Th17是CD4+T细胞的亚群，可分泌促炎细胞因子（如IL-17）。Treg可抑制免疫应答，减轻自身免疫对机体的损伤。Treg的数量减少可引起免疫抑制功能的改变，而细胞内Foxp3表达的降低可激活自身反应性T细胞，导致B细胞活化、增殖，并可导致抗黑素细胞抗体产生，从而可破坏黑素细胞，影响黑素的生成。这一过程是白癜风发病的重要环节。最近的一项研究发现，在自发性表皮脱色小鼠模型中，重新着色的小鼠往往伴随Treg浸润增加的现象。这表明，Treg在防止针对黑素细胞的持续免疫反应中的重要性。在白癜风患者的体内，不仅存在Treg数量减低的现象，还存在Treg功能紊乱的问题。这种改变可导致细胞毒性T细胞水平的升高和激活。不过目前，关于CD4+、CD25+、Foxp3、Treg及CD8+之间关系在白癜风发病过程中的作用还有待临床上进行进一步的研究。

3 氧化应激反应在白癜风发病中的作用

氧化应激反应在白癜风发病的起始阶段具有重要的作用。最近的一项研究表明，先天免疫可介导自身抗原呈递，也是氧化应激反应和适应性免疫反应之间的桥梁。内源性或外源性的刺激均可促进黑素细胞发生应激反应，导致过多的活性氧类（reactive oxygen species，ROS）产生，并在黑素细胞中积聚，从而可导致DAMPs的产生和黑素抗原的释放，激活先天免疫。ROS的积累可导致DNA损伤、蛋白质氧化、碎裂及脂质过氧化反应的发生，从而可削弱这些细胞生物大分子的功能[11]。ROS是由多种因素诱导生成的。ROS的积累可扰乱黑素细胞的合成，使黑素细胞内的氧化还原稳态丧失。ROS中含有过氧化氢。过氧化氢可使二氢蝶呤还原酶失活，从而可导致生物蝶呤的合成和循环被破坏，进而可扰乱黑素细胞的合成[12]。而且，由过氧化氢介导的氧化反应可导致乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）失活和失控，从而可引发表皮的氧化应激反应。表皮在氧化应激反应状态下分泌的细胞因子和趋化因子具有促进CD8+T细胞募集、放大炎症反应的中介作用，最终可导致表皮中的黑素细胞被破坏。

诱导型热休克蛋白70i（heatshockprotein70，Hsp70i）作为分子伴侣，可与黑素细胞特异性黑素小体蛋白、肽相结合，帮助蛋白质进行折叠、运输和进行潜在的主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）的Ⅰ类、Ⅱ类装载[12]。诱导型Hsp70i的暴露可通过处理和呈递抗原，激活树突状细胞的分子机制，并可通过诱导肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体（tumor necrosis factor related apoptosis inducing ligand，TRAIL）受体，显示树突状细胞介导的细胞毒作用，最终可导致皮肤归巢T细胞的迁移[13]。白癜风患者病灶周围的CTL产生的IFN-γ可上调其体内Hsp70i的表达。Hsp70i可增强树突状细胞亚群产生IFN-γ的能力，并可形成一个正反馈，从而可加剧白癜风患者表皮中黑素细胞的破坏作用[14]。此外，IFN-γ可诱导局部角质形成细胞产生CXCL9和CXCL10，形成Hsp70i-浆细胞样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cells，pDCs）-IFN-γ-CXCL9/CXCL10-CTL轴的炎症 级联反应[15]。有研究报道指出，巨噬细胞和树突状细胞可分别诱导Treg和Th17的细胞反应发生[16]。HSP70i可通过激活树突状细胞，下调巨噬细胞的活性，抑制Treg的功能，支持Th17介导的自身免疫。

4 黑素细胞凋亡在白癜风发病中的作用

在白癜风患者的表皮中，黑素细胞和角质形成细胞可通过细胞间的黏附分子进行相互作用[17]。E-钙黏蛋白是一种具有钙依赖活性的细胞黏附分子，是上皮细胞的标志物，负责黏附黑素细胞和角质形成细胞，以维持表皮黑化结构的完整性。黑素细胞表面E-钙黏蛋白的数量要少于上皮细胞，尤其是角质形成细胞。因此，黑素细胞与角质形成细胞之间的黏附作用明显弱于角质形成细胞相互之间的黏附作用。

氧化应激反应的增加和表皮粘连缺陷的发生均非独立事件。氧化应激反应可激活Src激酶，减少细胞膜上E-钙黏附素的含量[18]。研究证实，E-钙黏蛋白不存在或少量存在于白癜风患者皮肤色素沉着处的黑素细胞膜上。E-钙黏蛋白在黑素细胞表面的减少或完全丢失本身并不改变色素的沉着。但E-钙黏蛋白的减少或丢失可削弱黑素细胞与基底层的黏附作用，使黑素细胞从基底层分离出来，移动至表皮的基底层以上，并最终逐渐在白癜风的发病部位消失。

在缺氧等应激条件下，细胞质内部的内质网可发生应激反应。这会导致蛋白质不能正确折叠，积聚在内质网腔内。此时，细胞可通过一系列的信号转导途径提高蛋白质的正确折叠能力，以抑制蛋白质的异常积聚，加强内质网的自我修复能力，这一系列反应被称为未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）[19]。当内质网出现应激反应的时间过久，UPR不足以恢复内质网的稳态，就可引起细胞的凋亡[20]。白癜风患者表皮的黑素细胞内质网内存在未折叠的蛋白质聚集，故推断，其内质网发生的应激反应与其黑素细胞的凋亡密切相关。

5 小结

目前，临床上尚未明确白癜风的发病机制。关于该病发病机制的假说有遗传学说、免疫学说、氧化应激学说及黑素细胞凋亡学说等。外源性或内源性的刺激可导致黑素细胞发生氧化应激反应，产生黑素抗体，进而可激活机体的固有免疫反应。黑素细胞本身的细胞毒性也可刺激固有免疫反应。固有免疫反应可进一步刺激适应性免疫反应。固有免疫反应是氧化应激反应和刺激性免疫反应的桥梁。研究证实，这几种因素可协同或独立地破坏皮肤中的黑素细胞，使黑色素出现生成障碍或黑化过程障碍，最终可导致黑色素的脱失，形成白癜风。