急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的药物治疗研究进展

陈加宝，刘华

（广东药科大学附属第一医院全科医学科，广东广州 510030）

急性肺损伤（acute lung injury，ALI）/急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是由于各种肺内和肺外致病因素引起的，以顽固性低氧血症为显著特征的临床综合征，病程由急性弥漫性肺损伤进而发展为急性呼吸衰竭，根据病程及病情程度而有ALI/ARDS的概念。其发病机制目前尚未完全阐明，病理表现为肺泡炎症性渗出、肺血管通透性增加引起肺水肿，进而导致气体交换障碍且急性恶化[1-2]。多种疾病可造成ALI/ARDS，包括败血症、肺炎、胰腺炎、胃内容物误吸和严重创伤[3]。尽管经过多年的研究，目前其发病率及死亡率仍然很高。早期进行有效的药物治疗性干预，减少呼吸机的依赖是提高生存率的关键。本文就目前所取得的药物治疗方法进行综述，同时对一些目前尚在研究或有待研究的药物进行讨论。

1 抗炎药物治疗

1.1 糖皮质激素

在ALI/ARDS的早期，机体对局部或全身性损伤产生免疫应答，从而导致肺内炎症细胞和炎症介质的释放，此时可以考虑合理地控制促炎系统。糖皮质激素是目前临床上抑制炎症反应最常用的药物，能促进肺泡Ⅱ型上皮细胞分泌肺泡表面活性物质、保持细胞稳定性、降低微血管通透性及促进肺水肿吸收，从而降低炎症介质的释放，减少细胞损伤；还可抑制成纤维细胞增殖和胶原沉积，阻止肺纤维化的进展。研究证明，早期(前48 h)或晚期(14 d后)使用高剂量皮质类固醇对降低ARDS的死亡率或并发症无效[4]。然而，在急性肺损伤的早期阶段，单次低剂量的甲泼尼龙治疗可能有助于预防纤维弹性形成，避免长期和高剂量类固醇相关的副作用[5]。近年来也有一些研究认为，在纤维增生性ARDS早期阶段给予中等剂量的糖皮质激素可能有益，体现在ARDS发生7 d后应用中等剂量激素，仍能改善ARDS患者第28天的氧合、提高肺顺应性、减少感染以及感染性休克的发生等，但未减少60 d及180 d的病死率。然而，目前尚不推荐ARDS的激素治疗，持续存在的主要问题仍然是何时开始使用以及如何监测使用效果，例如炎症抑制的持续时间和程度。糖皮质激素能够发挥抗炎作用这一结果毋庸置疑，但临床治疗ALI/ARDS的用药时机、剂量、疗程及个体化均有待进一步研究。

1.2 前列腺素E1（prostaglandin E1，PGE1）

前列腺素为花生四烯酸的衍生物，具有抗炎、舒张血管、抗血小板聚集、抑制炎症细胞趋化、阻止氧自由基释放和巨噬细胞激活等生理及药理作用，前列腺素E1（PGE1）是其中重要的一种。PGE1具有调节炎症介质和抗炎因子的作用，通过抑制TXA2合成，减少粒细胞及血小板在肺内聚集、改善肺循环，降低肺毛细血管通透性，稳定溶酶体膜等对ALI/ARDS患者有明显的保护作用，国内外均有以动物模型为实验对象的相关研究证实[6]。但在临床试验上研究人员发现PGE1有剂量的依赖性，大剂量应用PEG1会导致患者低血压，且会使通气不足的肺血管扩张，增加肺内分流的危险。目前尚无证据支持PGE1作为ALI/ARDS的常规治疗，临床疗效可能更取决于医师针对患者的个体化治疗。

1.3 酮康唑

酮康唑为临床应用较广的咪唑类广谱抗真菌药，它不仅能抑制肺泡巨噬细胞系统分泌前体炎症因子，还能抑制TXA2合成。已有临床试验证实酮康唑在高危患者使用能预防ARDS的发生。Yu等[7]发现，在高危患者中酮康唑治疗组发生ARDS占15%，而安慰剂组为64%（P<0.01）。但最近研究表明，酮康唑用于确诊ARDS治疗未发现有延长生存期的明显差异，其180 d死亡率为35.9%，而对照组为36.8%。因此，酮康唑可能在用于高危患者预防ALI/ARDS发生作用更明显，其对有效控制该病发展的作用仍有待进一步研究。

1.4 己酮可可碱和利索茶碱

己酮可可碱(pentoxifylline)是一种磷酸二酯酶抑制剂，能提高细胞内cAMP水平，具有抗炎症介质释放（如TNF-α等）和白细胞趋化活性。ARDS动物模型试验显示它能抑制内毒素引起的巨噬细胞反应所致的TNF的释放，并抑制炎症刺激引起的血小板聚集，有明显改善肺损伤的作用[8]。在一项小规模Ⅰ期研究中，己酮可可碱虽未发现有明显的副作用，但对气体交换亦无明显改善[9]。

利索茶碱(lisofylline)是己酮可可碱的一个较有前景的衍生物，已被用于Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，其能减轻内毒素诱导的肺损伤和内皮依赖的肺血管舒缩功能不良，减轻肺高压和肺水肿，在动物ALI模型中可显著改善生存率，但其确切机制尚未完全清楚。研究表明其有抗氧化作用，并能减少与炎症表达相关的磷脂酸的产生，从而改善预后。

1.5 他汀类药物

他汀类药物是目前经典的调脂药，通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶被广泛应用于治疗高胆固醇血症。最近的几项研究表明，不仅仅是降低胆固醇水平，他汀类药物还具有其他的多效性保护作用，包括抗炎、抗氧化、抗增殖、抗凋亡、细胞周期调节和免疫调节作用[10]。抗炎中间体和细胞因子如C反应蛋白、IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等都是受他汀类药物影响的下游靶点，且主要与抑制HMG-CoA还原酶有关。动物实验发现，阿托伐他汀和普伐他汀在内毒素引起的急性肺损伤小鼠中具有抗炎和抗氧化活性[11]。然而，有报道他汀类药物并不能降低ALI/AR‐DS患者的死亡率及机械通气时间[12]，该影响仍需进一步临床研究证实。近期有血管生成素-1基因联合辛伐他汀治疗动物ALI模型的研究，探索多功能给药、综合治疗的方式提高了辛伐他汀的疗效，显著减毒和控制肺部炎症蔓延（如TNF-α、IL-6等炎症细胞浸润），减轻肺组织病理损害[13]，这可能是有望在将来用于临床ALI/ARDS治疗的候选方案。

1.6 其他

除此之外，其他抑制炎症过程的药物诸如TNF-α抗体、IL-1/IL-8受体阻断剂、溶菌素、中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂等，这些药物在动物实验及Ⅰ期临床研究中被证明对ALI/ARDS有一定帮助，但在后期的临床实验中常以疗效欠佳而告终，且相关研究证明它们均对患者死亡率及机械通气时间并无明显影响[14-16]。有数据表明，维生素C和维生素D3能发挥抗炎作用，但其分子机制尚不完全明确。相关动物模型研究证实补充1α-25(OH)2D3或高剂量维生素C对ARDS模型鼠均具有一定肺保护作用[17-18]。

2 抗氧化治疗

2.1 N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)

超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、过氧化物酶等是体内重要的抗氧化剂，ALI/ARDS患者机体产生大量的氧自由基可导致氧化和抗氧化平衡失调。外源性给予SOD、CAT可减少O2、H2O2自由基的产生，减轻肺损伤。谷胱苷肽是天然的细胞抗氧化剂，ALI/ARDS患者因炎症的作用使肺部谷胱苷肽水平下降。半胱氨酸是谷胱苷肽的前体，N-乙酰半胱氨酸（NAC）在体内可被代谢为半胱氨酸，补充NAC即能改善谷胱苷肽的产生。NAC能有效抑制内毒素、TNF-α、IL-1等引起的细胞损伤，能对抗氧自由基引起的组织损伤，提高细胞内的还原型谷胱甘肽储量，保护细胞内弹性蛋白酶抑制剂不被氧自由基灭活，从而起到保护肺脏的作用。I、Ⅱ期临床试验均证实NAC虽未能降低ALl患者病死率，但可改善其氧合情况、缩短住院天数并防止出现新的脏器功能不全[19-20]。该药物在疾病过程中早期或预防性应用可能更有益处，仍需进一步研究。多中心随机研究表明，NAC及另一种抗氧化剂Procysteine不能改善全身氧合和死亡率[21]。因此，目前不主张使用抗氧化剂治疗ALI/ARDS。

2.2 硫辛酸（α-Lipoic acid，LA）

LA是代谢性抗氧化剂，既有水溶性又有脂溶性，目前广泛应用于临床，用于治疗糖尿病周围神经病变等，是有效清除自由基的抗氧化剂，能防止细胞膜上的脂肪酸被氧化且能有效地清除线粒体的自由基[22]。其减少机体氧化对肺内皮细胞和上皮细胞的损伤，有效维持内皮细胞和上皮细胞完整性，形成屏障，减少血管内液体及溶质从血管内渗到血管外及肺泡间质内，改善肺的顺应性，有利于氧合。动物实验表明，LA通过抗氧化起到肺保护作用，可显著提高PaO2，同时明显下调氧化产物的水平，还可减少脂多糖诱发的TNF-α的生成，显著降低TNF-α水平，从而减轻其抑制的磷脂酰胆碱的合成效应，使肺泡表面活性物质相对增加，进而减轻肺水肿的程度，改善肺的顺应性。实验还证明治疗效果以大剂量组最为明显，其机制可能与LA抑制肺组织中核因子κB（NF-kappa B，NF-κB）激活及下调肺组织中IL-1、NO合成酶、NO、TNF-α的表达有关[23]。研究显示，LA组与谷胱苷肽(GSH)组比较疗效差异无统计学意义（P>0.05），间接说明LA具有与GSH同样的代谢性抗氧化效果，是ALI/ARDS时肺损伤的有效保护药物，临床实验有待进一步研究。

3 肺泡表面活性物质(pulmonary surfactant,PS)替代治疗

PS是一种脂质、蛋白质和糖类组成的混合物，主要由肺泡Ⅱ型上皮细胞合成并分泌入肺泡腔。肺泡表面活性物质的减少和成分的改变也是ALI/ARDS的一个典型病理特征，这些改变造成了肺泡表面张力增大，部分肺泡出现闭合、萎陷，加重了肺内分流及肺泡通气/血流比例的失调。PS通过减少肺泡巨噬细胞和单核细胞TNF-α、IL-1和IL-6的分泌，减轻局部过度炎症反应，从而对肺组织产生保护作用，对于维持肺正常的顺应性及防止肺水肿的形成具有重要意义[24]。目前研究多倾向于婴幼儿ARDS的治疗，且已广泛应用于临床，使用的替代物为人工合成的提取自牛或猪的肺泡表面活性物质。PS用于成人ALI/ARDS的治疗并不确切。动物实验及Ⅰ、Ⅱ期临床实验均证实，气道内给予人工合成PS可改善氧合情况（给药后24 h内），但并不影响机械通气时间、给药超过120 h的氧合情况及病死率[25]。外源性PS治疗ALI/ARDS理论依据充分，但至今的临床研究结果相差很大。由于肺损伤的复杂性，不排除与PS制剂、用药时机、给药方式、剂量等不同有关。因此，目前的数据表明，外源性表面活性剂不能被认为是ALI/ARDS患者的有效辅助治疗。相信随着对ARDS发病机制认识的不断深入，未来新的PS制剂研制及用药方案的改进将使PS替代治疗广泛应用于临床。

4 抗凝、纤溶治疗

ALI/ARDS发生、发展过程中，由于炎症因子、细菌毒素、代谢产物等刺激诱导血管内和肺泡内出现高凝倾向，在血管内形成微小血栓，肺泡内出现纤溶功能障碍。临床研究也发现肺泡高凝状态与患者的病死率相关，是独立的预后因素[26]。因此，恢复凝血、纤溶系统平衡可能是ALI/ARDS的潜在治疗目标之一，抗凝治疗在ALI/ARDS中应用亦成为研究热点。有研究表明活化蛋白C(activated protein C，APC)具有抗凝、促纤溶及抗炎作用，用于治疗严重脓毒血症发现其死亡相关风险及病死率下降[27]，并且还发现APC能通过降低血浆IL-6水平达到抗炎的作用，但在ALI/ARDS的治疗上未观察到其能降低病死率的结果，尚无确切证据证明APC能改善ALI/ARDS患者预后。其他抗凝措施，如采用组织因子通路抑制剂(TFPI)、抗凝血酶Ⅲ等也曾进行大规模的多中心临床试验，总的结论是不能显著改善生存率，甚至在治疗组中发生出血倾向[28]。另外，有关组织纤溶酶原激活剂抑制剂(PAI-1)的研究发现，其可抑制APC活性及组织纤溶酶原激活剂(tPA)活性，使纤溶功能下降。而另一项研究显示，雾化吸入肝素虽然不能改善氧合指数，但可减少存活患者的机械通气时间[29]，是否能改善预后仍需进一步研究。

5 神经肌肉阻断剂(neuromuscular blocking agents,NMBAs)治疗

大部分ALI/ARDS患者需要进行呼吸机辅助通气，通常采用小潮气量、低呼气末正压（PEEP）的保护性通气。神经肌肉阻断剂(NMBAs)如顺阿曲库铵，已被开始用于ALI/ARDS患者作为带机辅助性治疗，它被认为可以减少炎症、耗氧量和心排血量，并有助于呼吸机的同步运动。尽管有报道称，NMBAs与诸如麻痹后四肢瘫痪、肌病和长期康复治疗等不良反应相关，但这些不良反应在接受短期NMBAs治疗的患者中未见。一项大型的多中心、前瞻性、随机、安慰剂对照试验正在进行中，以确认NMBAs在早期严重ARDS中的益处，并根据以往研究的局限性进行调整[30]。当前数据表明，NMBA早期应用（48 h内）患者，其生存率可获得一定的提高、减少带机天数及没有导致病人额外的伤害。然而最近研究发现，早期全身性神经肌肉阻滞(ROSE)的再评估因效果不佳而提前终止[31]，这可能导致今后在临床实践中对这类药物的使用采取更微妙的方法，其广泛应用于临床前可能还需更多研究加以验证。

6 新疗法

6.1 细胞生长因子

有研究表明，许多生长因子参与了ALI/ARDS后肺组织的修复过程。它们是肺上皮细胞的促有丝分裂剂，能通过促进肺上皮细胞增殖分化、抑制纤维化反应、保护内皮细胞、调节其他炎性因子的分泌来帮助修复受损伤的肺组织，因此，有望成为ALI/ARDS治疗剂而被不断研究，如角化细胞生长因子(KGF)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和肝细胞生长因子(HGF)等。KGF是成纤维细胞生长因子家族中的成员(也称为FGF-7)，它对肺上皮细胞具有细胞保护和促有丝分裂的作用[32]。动物实验证实，KGF对脂多糖诱导的大鼠急性肺损伤具有保护作用[33]。尽管有很好的临床前研究，但是在ARDS患者中进行的KGF多中心Ⅱ期临床试验并没有显示出临床相关结果的改善。GMCSF是一种多效性细胞因子，对巨噬细胞、树突状细胞和嗜中性粒细胞具有强大的激活和分化作用，并促进细胞保护和有丝分裂，包括肺泡和肠上皮。在ARDS患者进行的GM-CSF多中心Ⅱ期临床试验并没有改变机械通气时间，但与安慰剂组相比，其结果提示非肺器官衰竭减少，死亡率降低(绝对降低6%，相对降低26%)[34]。目前还有相关临床试验仍在进行中。而HGF主要由成纤维细胞产生，其诱导肺泡Ⅱ型上皮细胞和人支气管上皮细胞增殖，促使它们在损伤后肺修复中发挥作用。评估HGF给药效果的临床试验正在考虑中，但尚未实施。目前，研究成纤维细胞生长因子21(FGF21)抑制ALI小鼠肺损伤炎症反应取得了有效成果[35]，期待在不久的将来，临床试验也能带给人们惊喜。

6.2 干细胞治疗

干细胞治疗近年来在各领域获得快速发展，其通过诱导宿主细胞产生上皮生长因子、调节炎症反应，特别是修复损伤组织的能力，为ALI/ARDS的治疗提供了新思路，且目前仍是临床研究的热点。骨髓来源的间充质干细胞(MSCs)可通过促进保护性的抗炎反应，形成抗炎分子和生长因子，并分化成能重建上皮和血管内皮的细胞，从而调节局部和全身的炎症和修复性反应[36]。多个临床前动物模型显示，外源性的间充质干细胞可以减轻肺损伤和修复反应，对ALI/ARDS治疗有益[37-38]。甚至有联合辅助药物白藜芦醇、去甲肾上腺素等探索提高干细胞治疗效果的实验研究，其结果均明显有效，且去甲肾上腺素联合干细胞治疗研究数据表明早期（<6 h）治疗效果比后期治疗效果更为显著（>28 d）[39-40]。临床前研究已经进行了Ⅰ期临床试验，表明输注同种异体脂肪或骨髓来源的间充质干细胞是安全的，并可以降低中至重度ARDS患者肺泡上皮损伤标志物[41]。近年来，自体来源的诱导性多能干细胞（IPSC）移植治疗也是研究的一大热点，且动物实验模型已取得理想结果。大规模的临床实验正在投入研究中，不管在肺损伤还是其他领域，相信利用干细胞进行损伤干预和促修复将是未来疾病治疗的一把利剑。

6.3 其他

针对ALI/ARDS非机械通气治疗的研究仍未停止，仍有许多治疗策略的新思路。药物研究诸如乌司他丁、氯胺酮、罗格列酮、利拉鲁肽、β2受体激动剂、血管紧张素转化酶抑制剂、依托咪酯、白藜芦醇及中药黄芪、赤芍、葛根素、姜黄素、紫草素、丁香酚等均显示有一定疗效，基因通路靶点的治疗亦体现了其治疗优势，虽均未适用于临床，但相信不久的将来会迎来更好的临床医学治疗模式。

7 小结

目前，ALI/ARDS治疗的基础仍是机械通气，机械通气有可能造成进一步的肺损伤。ALI/ARDS患者高病死率问题仍然很严峻，如何建立一种有效的综合治疗模式面临着挑战。有效的药物治疗可以在ALI/ARDS治疗中起到关键作用，帮助提高生存率，缩短带机时间，又或对患者预后产生效益。当前药物治疗研究措施颇多，但仍未有特效治疗药物出现。诸多药物均证实能抑制炎症反应、减轻肺水肿、改善氧合情况，但由于ALI/ARDS发生机制的异常复杂性、患者病情的个体差异性，仍依赖于临床医师针对患者的个体化治疗。期待随着细胞生长因子疗法、干细胞疗法、基因治疗等新疗法的不断深入研究，未来ALI/ARDS的新药物治疗或综合治疗会取得良好成效并广泛应用于临床。