中医治疗结肠癌相关性Lambert-Eaton肌无力综合征1例报道

柯见龙， 李梓涵， 吴国玉， 王小艳， 熊绍权

1.成都中医药大学附属医院龙泉医院，四川 成都 610000；2.成都中医药大学附属医院，四川 成都 610000

Lambert-Eaton肌无力综合征（Lambert-Eaton Syndrome，LEMS）又称为癌性肌无力，是一种罕见的自身免疫性神经肌肉接头疾病，多达60%的病例为副肿瘤性疾病，且与小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）联系尤其密切，73%的SCLC个体被证实患LEMS[1]。其余病例具有特发性非肿瘤病因，多与潜在的自身免疫性疾病（Autoimmune Disease，AID）相关[2]。本文报道了一例罕见的与结肠腺癌相关的LEMS病例，采用纯中药辨证论治取得良好疗效，探讨诊疗过程的中医辨治思路、疾病机理，以期为诸如LEMS等罕见疾病的提供独特的中医药启示。

1 病例分析

武某，男，65岁，因“腰椎滑脱”就诊于四川省某西医院，住院期间反复查见大便隐血阳性，追问病史患者诉“腹部胀满，慢性腹泻五年余”，遂行结肠镜检查，结果提示：①结肠新生物；②结肠多发息肉样黏膜隆起；③结直肠多发息肉。后于2019年10月14日在全麻下行“乙状结肠癌切除+结直肠吻合+尿嘧啶腹腔注射治疗术”，术后病理提示：结肠腺癌（pT2N1MO，ⅢA期），免疫组化：肠癌细胞MLH1（+）、MSH2（+）、PMS2（+），Ki67（+，70%）。后行FOLFOX-4方案化疗（氟尿嘧啶500mg静脉推注后泵入2 500mg+亚叶酸钙200 mg iv d1-2+奥沙利铂100 mg iv d1，q2w）共4个疗程，末次化疗时间为2019年12月16日，患者化疗期间复查肿瘤标志物及胸腹部CT未见肿瘤复发征象，经评估治疗有效，继续院外中医治疗。

末次化疗2个月后，患者无明显诱因出现双下肢进行性肌无力和步态干扰，伴有口干不适等症状，至2020年3月22日患者因无法直立行走，于我院中医门诊就诊。刻下症见：神志清，精神差，四肢乏力不能直立行走，四肢肌肉酸痛困重，下肢水肿昼轻暮重。伴颈项酸痛，腰膝酸软，偶觉头晕、视物旋转，口干口苦，不欲饮水。双侧眼睑肌力正常，眼球转动欠灵活，吞咽正常，饮水无呛咳，咀嚼可。无呼吸困难，无发热，无复视、斜视。食纳可，眠差易醒，大便每日2～3次，质稀溏不成形，小便正常。舌质淡，苔白厚腻，脉沉细滑。神经内科系统检查提示：神清，反应迟钝，记忆力计算力下降，双下肢远端肌力3级，近端肌约3-级，双上肢肌力基本正常，四肢浅表感觉正常，病理反射无明显异常；眼睑肌力正常，吞咽正常，饮水无呛咳，咀嚼可。肿瘤标志物全套提示：CA72-4：24.91 u/ml，CEA：16.4 ng/m l，余实验室检查未见明显异常，新斯的明试验（-）；头颅MRI提示：双侧大脑皮层下区散在斑点状缺血灶，轻度脑萎缩。胸腹部CT未见确切肿瘤占位。肌电图提示：双侧胫神经、腓神经运动传导速度减慢；双侧腓浅神经传导速度减慢。提示：所检神经呈神经源性损害，双下肢周围神经损害，余肌肉未见明显异常；重复电刺激：3 Hz重复电刺激出现复合肌肉动作电位（CMAP）衰减，30Hz高频重复电刺激CMAP均呈明显递增，增幅超过100%。

中医诊断：①肠癌病；②痿证，阳虚痰浊证。西医诊断：①结肠腺癌术后化疗后（pT2N1M0，ⅢA期）；②Lambert-Eaton肌无力综合征。中医治法以益气升阳、除湿起痿为主，予补中益气汤合五苓散加减。具体处方：生黄芪30 g，生晒参15 g，炒白术20 g，陈皮15 g，炙甘草10 g，桂枝15 g，猪苓20 g，炒苍术15 g，泽泻10 g，当归20 g，桃仁15 g，红花10 g，杜仲15 g，续断15 g。二十一剂免煎颗粒，水冲服，每日3次，每次30～50ml。

2020年4月17日二诊：神清，服药后精神明显好转，步入诊室，自述口服中药1周双下肢乏力症状明显缓解，2周后可借助拐杖缓慢行走，1月左右患者可独立缓慢行走。再次神经系统体格检查提示：双下肢远端肌力4+级，近端肌力约4级，双上肢肌力基本正常，四肢浅表感觉正常，病理反射无明显异常；眼睑肌力正常，吞咽正常，饮水无呛咳，咀嚼可。刻下症见：四肢肌力较前好转，肌肉酸困疼痛缓解，下肢水肿减轻，偶感腰膝酸软，颈项疼痛、眩晕、口干口苦等症状均好转，喜少量饮用温热水，胃口、大便同前，查其厚苔明显变薄，湿浊之邪渐去，故效不更方续用上方，去陈皮、山楂，加苏叶10 g、荷叶10 g以疏调脾胃，升清降浊，十四剂，免煎颗粒，每日3次，每次30～50mL。

服药2周后复查肿瘤标志物提示：CA72-4：5.91 u/ml，CEA：5.0 ng/m l。随访患者四肢肌力持续好转，水肿消退，酸困不适症状缓解，摆脱轮椅恢复生活自理。2021年8月再次随访，患者无特殊不适，可正常行走，复查肿瘤标志物全套及全腹部CT无肿瘤复发征象，症状缓解时间持续15个月。

2 讨论

Lambert-Eaton肌无力综合征（LEMS）作为自身免疫性神经肌肉接头的罕见疾病，与突触前神经末梢功能性P/Q型电压门控钙离子通道（voltagegated calcium channel，VGCC）的功能丧失有关。临床表现以肌肉疲劳，腱反射减弱以及胆碱能自主神经系统过度活跃的三联征为特点[3]。目前治疗选择主要集中在肌无力症状的改善上，主要药物包括氨苯吡啶胍和溴吡斯的明。对于难治性虚弱，患者可以使用IVIG，泼尼松或其他免疫抑制剂。在某些难治性病例中，利妥昔单抗和血浆置换也被证明是有益的[4]。

目前针对LEMS肌无力症状的产生机制，多认为是免疫相关的突触神经肌肉接头（neuromuscular junction，NMJ）传导障碍。突触前神经元细胞膜上的电压门控钙离子通道（VGCC）作为一种多亚基大分子跨膜蛋白，发挥着介导转运Ca+离子流入神经末梢的作用。而当VGCC受体受到自身IgG抗体介导的交叉耦合，部分Ca+通道开放受阻，Ca2+离子内流的减少直接影响了突触前囊泡的融合、出泡等过程。囊泡中所含的乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）等神经递质作为引起终板电位的重要化学信号，其不能足量释放入突出间隙，导致电脉冲不能由神经传递到肌肉引起恰当的肌肉收缩。其中P/Q亚型的VGCC抗体在LEMS疾病中尤其具有特异性，故而P/Q抗体的检测被认为LEMS是重要的血清学检测方式[3]。

LEMS诊断可通过三种方法来支持：临床表现三联征、重复肌肉神经电刺激图和VGCCP/Q抗体血清学检测。该疾病症状特征为肿瘤或潜在肿瘤患者，继发四肢近端肌力减退、腱反射减弱，以及胆碱能自主神经系统功能减退，表现出唾液减少、口干，出汗，便秘和阳痿等症状[5]。LEMS与恶性肿瘤有很强的关联性，因此诊断为LEMS后应立即开始广泛地寻找潜在的恶性肿瘤或肿瘤复发依据[6]。但LEMS综合征在潜在肿瘤患者，或在如本例等已行手术、化疗后，尚未见复发的肿瘤患者中，其肿瘤存在或复发的影像学、实验室检查等诊断证据往往不足，往往以近端四肢肌力减退为主要见症，但其肌无力症状却不具有诊断特异性，诸如重症肌无力（Myasthenia Gravis，MG）、免疫治疗与化疗的副反应、肉毒杆菌中毒[7]等情况下，都可见与LEMS相类似的四肢肌力减退、疲乏等症状，故在这些患者群体中往往存在着漏诊、误诊。

本例患者在接收规范化肿瘤治疗后，院外出现四肢近端肌肉力量减退，以及口渴、自汗等典型症状，其与MG鉴别诊断的要点是患者重复肌肉神经电刺激图，MG患者行重复肌肉神经电刺激后，因突触间隙中功能性ACh耗尽，其肌电图反应程度通常下降超过10%；而LEMS患者经重复肌肉神经电刺激后其反应往往增强，因为超阈刺激后，反复尝试肌肉收缩会在VGCC介导Ca+离子转运释放的作用之外，产生内源性的Ca+离子，提高突触间隙中的Ca+离子浓度，最终战胜自身抗体的耦合作用，触发突触前囊泡对ACh的释放。在症状上，LEMS患者在适度体育锻炼后肌无力症状会得到改善，而MG患者由于白天的各种肌肉活动，其肌无力症状往往昼轻夜重。另外，化疗致周围神经病变（chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）亦可损伤运动神经产生肌肉无力或肌束震颤，但其多发生于化疗早期，具有明显的剂量相关性，并以“袜子—手套”分布的四肢末端对称性感觉异常或缺失为主要症状[8]，可与LEMS鲜明鉴别。

在中医药辨病辨证论治方面，LEMS若以其四肢近端肌力减退为主要症状，论属中医“痿证”范畴；若以其继发于恶性肿瘤，久病损伤正气，则属“虚劳病”范畴。LEMS与小细胞肺癌存在密切的相关性，《素问·痿论》[9]中也强调“五脏因肺热叶焦发为痿躄”，肺脏癌病致津亏劳热，肺脏不能主气化津、灌溉五脏，五脏各以其经络外联皮肉筋脉骨，受其波及产生痿躄。《黄帝内经》“治痿独取阳明”理论强调阳明经系对四肢肌肉运动的重要影响。《灵枢·根节》[9]中“阳明为阖……阖折则气无所止息，而痿疾起矣。”将阳明经系功能失调作为痿废产生的重要病机。物质基础上，阳明为“多血多气之经”，后天水谷精微化生并蓄灌于阳明，以其“五脏六腑之海”发挥对诸经络、脏腑气血的蓄积调度作用；其次，阳明经系通过经络联属奇经八脉，并与太阴经相表里，生理结构上以经络为径发挥对四肢肌肉运动的协调控制。阳明胃气内充则邪不胜正，影响着肿瘤疾病的预后，同时阳明经与各经络的联系，也关乎肿瘤继发疾病的产生与发展。其次，痿证的主要见症为四肢痿废，四肢疾病与阳气盛衰密切相关。《素问·阳明脉解篇》[9]云：“四肢者，诸阳之本也。阳盛则四肢实，实则能登高……”阳气充实是四肢有力的重要物质基础，反之如《素问·生气通天论》[9]所云：“因于气，为肿，四维相代，阳气乃竭”，四肢交替水肿被认为是阳气衰竭的表现。其中四肢又与脾阳虚衰关系尤为密切，《灵枢·本神》[9]云：“脾气虚则四肢不用”，《难经·十六难》[10]也说“怠惰嗜卧，四肢不收，有是者，脾也”。

本例患者起病即存在阳明气虚，湿气困阻经腑，表里同病的症状。在内患者肠癌病发生在直肠属阳明肠腑。患者多年慢性腹泻，存在水谷运化不及别走肠间的情况，加之年老气血亏虚，更易受风寒湿等外邪侵袭，外邪入内，抟聚气血，正如《诸病候源论·寒疝积聚候》[11]所论“血气虚弱，风邪搏于腑脏，寒多则气涩，气涩则生积聚也。”往往因虚致实，产生肿瘤等新生物。在外患者因腰椎滑脱入院，存在腰痛、腰部活动受限等外部症状，是阳明所系之宗筋、带脉失约。患者起病阳明本脏虚实夹杂，胃气化源不足，经脉阻损，脏气不能随经脉濡润宗筋带脉。“阳明主润宗筋”，宗筋失养则其“束骨利机关”作用减弱，周围韧带肌肉松弛，椎体失稳；带脉亦不受养，带脉失约，《难经·二十九难》[10]所论带脉病状“腹满，腰溶溶如坐水中”与本案类似。

结肠腺癌经规范化治疗后2月院外见LEMS，此时患者病机已由阳明气虚夹湿，发展为太阴阳明俱虚。患者老年男性经规范手术、化学治疗后，原发肿瘤病灶得到控制，未见明显肿瘤复发转移证据，院外随访2个月后经相关检查确诊为LEMS患者。首诊见患者四肢肌肉痿废，不能站立，伴四肢困重疼痛、水肿，尤以下肢为重。一方面随肿瘤恶性疾病消耗，患者胃气虚损加重，从“带脉失约”逐渐发展为“带脉不引”。《素问·痿论》[9]言“带脉不引，故足痿不用也”，即从带脉所循行的腰腹部局部症状，发展为对远端肢体及橫纬诸经的收引控制作用减退。其次阳明虚损，与之互为表里的太阴亦受影响。脾气不足，不能发挥为胃行津液于三阴的作用，四肢以后天水谷之气为养，然“必因于脾乃得禀也”，四肢经气不通，血脉为痰湿壅塞，神机不行，发为痿废困重。另外患者气化津液减弱，津液不能上蒸，而口渴不欲饮，痰浊中阻不得运化而见舌苔白腻等。

治法上《黄帝内经》在提出“治痿独取阳明”的大法外，《素问·汤液醪醴论篇》[9]中针对“五脏阳以竭也，津液充郭”“四极急而动中”等五脏阳气衰竭，阴气痰饮充溢体内，四肢肿胀急迫的情况，提出治疗应“去菀陈莝”，祛邪生新，“微动四极”导引脾阳，使阳气宣通，“开鬼门、洁净府”开窍化气利湿。治法上当通补结合，补养阳明气血，促进患者对水谷的摄入和消化，同时注重提振脾阳，使阳气循经则经络中的痰湿瘀血得以气化消退，配合利水活血之药可促进脉道通利，恢复四肢的阳气神机出入。

选方补中益气汤合五苓散加减，古今多以益气升阳论补中益气汤，本案启示从扶正达表的角度思考，其补养升发脾胃元气，是为宣通由脏腑达体表各血脉、皮毛、筋骨、肌肉的经络气机联系。即补养阳明气血，促其化生精微上注肺脉，发挥肺宣发津气于皮毛血脉的作用；其次升达太阴脾阳，利用其“为胃行气于三阴”的敷布作用，加强脾胃与各经系外络的经脉筋肌等的气血荣养，和神机联系。考补中益气汤本为表里同病，扶正解表而设，是补养内充胃气之不足，并以升生之品促其循经外达，经络通行则所藏痰湿瘀血得化[12]。其中人参、黄芪、白术补益脾胃元气而能升清养肺，肺津满气充，则助五脏布气于表，黄芪合当归促进阳明气血化生，诸筋之总宗筋得养，则筋柔骨坚。苍术、白术健脾除湿，又“利腰脐间血”，为宣散脾气，通达带脉之要药。《傅青主女科》言“脾土之气塞，则腰脐之气必不利。腰脐之气不利，必不能通任脉而达带脉，则带脉之气亦塞”[13]，带脉受气则能横向输达各经络，并加强对四肢的收引控制。升麻、柴胡是升阳达表要药，合黄芪等升提中气外达，阳明、少阳清气得升[14]，其中升麻配合白术能通脾阳于带脉，李杲曰：“升麻发散阳明风邪......故元气不足者，用此于阴中升阳，又缓带脉之缩急”[15]。合方五苓散也蕴含表里同治之意，且与补中益气汤构成升降相因，前方升清阳，此方通降阴气，加强气化水湿。经络痰浊，得阳气气化而能排出。《神农本草经》言桂枝“利关节，补中益气。”温通经脉，既能温助脾阳升达，调和营卫；对于经络与肌肉、关节流溢的痰浊，又可通阳达经而气化之[16]。在内又能协助气化膀胱，《素问·灵兰秘典论》[9]云：“气化则能出矣”配合泽泻、茯苓通阴利尿是“洁净府”之法。另加桃仁、红花活血化瘀，气血并治，杜仲、续断强健带脉，辅助二术引气于带脉，以求完全矣。

3 小结

本案报道结肠癌相关的LEMS罕见病例，LEMS西医视角下发病机制不明，治疗方法有限，而中医对相关疾病具有漫长的历史观察与经验总结，循中医经典《黄帝内经》理论可为相关罕见病例的治疗提供机制、治法启示。如本案循“治痿独取阳明”理论，强调阳明经系通过经络联属奇经八脉，润养宗筋以束骨利机关，并连属带脉，共奏收引控制四肢腰腹运动的作用；另外注重太阴阳明相表里的关系，水谷入胃，通过“胃-阳明-三阳经”“胃-太阴-三阴经”两条主要途径，且三阳三阴各途径又都内含“胃气-阴阳经络-所系脏腑-外络属的筋骨、肌肉、脉道”的层次次序，后天胃气由脾胃枢机外联体表各部组织。选方用药注重补虚达表，通补结合，补益阳明气血，并宣通阳明太阴经系与奇经八脉的联系；升降相因，升提脾阳清气，恢复太阴阳明协调作用，同时气化膀胱渗利浊阴。