针灸对胃癌化疗期间不良反应随机对照试验的Meta分析

李全耀， 施俊， 陆颖， 虎力

1.上海中医药大学，上海 201203；2.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200437

胃癌是一种发生在胃黏膜的恶性肿瘤，其主要表现为胃脘痛、厌食、进行性消瘦、贫血，晚期上腹部可扪及肿块，多发生于55～70岁的中老年人，是消化系统最常见的恶性肿瘤之一[1-3]。据统计，我国胃癌的发病率仅次于肺癌，居世界第二，临床死亡率居第三[4-5]，严重威胁了人类健康和生命安全。目前胃癌的治疗主要以手术、放疗及化疗为主，根治性手术作为治疗胃癌的首选方案，但由于胃癌早期不易发现，大多数患者在确诊时处于进展期[6]，多数患者已失去了手术机会，五年生存率不足30%[7]，即使进行了根治性手术，仍有40%～60%的患者出现复发和转移[8]。化疗也是胃癌治疗过程中的非常重要的方法，有研究表明，胃癌术后同步化疗能够有效控制肿瘤复发和转移，提高患者的生存率，改善临床预后[9]，但在化疗的过程中易引起胃肠道反应、免疫功能减弱、骨髓抑制等一系列不良反应，骨髓抑制作为化疗常见的不良反应，严重时可能会出现休克等紧急情况，危及生命。同时，多周期化疗会引发患者负性情绪，使患者对化疗的耐受性降低，严重影响患者的生活质量[10-11]。因此，如何减轻胃癌患者化疗后的症状，改善患者生活质量，延长患者生存期，成为目前临床上最主要的问题。中医药在防治胃癌化疗期间的不良反应、在提高患者的生活质量方面具有独特的优势，中医师可以结合患者的体质，辨证施治，充分发挥中医药特色；从中医的整体观出发，中医药治疗可以提高患者生存质量，防止胃癌转移与复发，充分发挥中医治未病的特色[12]。针灸作为祖国传统中医的一部分，在抑制肿瘤生长、消除瘤体、提高机体免疫及减轻放疗和化疗的毒副作用等方面具有重要意义[13]。本研究通过对针灸疗法治疗胃癌患者化疗期间不良反应的疗效进行系统评价，旨在探究针灸疗法对胃癌患者化疗期间不良反应的相关临床随机对照试验，以期指导针灸疗法在癌症上的应用。

1 研究方法

1.1 文献检索策略

数据库检索按照Cochrane系统评价手册的要求制定检索策略，以电子计算机检索为主。中文检索中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普期刊数据库（VIP）、万方医学网（WANFANG）。英文检索PubMed、MEDLINE、Web of Science。

本研究的检索策略如下：中文主题词搜索条件为（“胃癌”OR“胃恶性肿瘤”）AND（“化学药物疗法”OR“化疗”OR“化学疗法”）AND（“针灸”OR“针”OR“针刺”OR“灸”OR“穴位”OR“耳穴”）AND（“随机对照”OR“随机” OR“RCT”）。英文主题词搜索条件为（“Stomach Neoplasms” OR “Stomach Neoplasm”OR“Gastric Neoplasms” OR“Gastric Neoplasm”OR“Cancer of Stomach”OR“Stomach Cancers”OR “Gastric Cancer” OR “Cancer，Gastric”OR“Cancers， Gastric” OR “Gastric Cancers” OR“Stomach Cancer” OR “Cancer， Stomach” OR“Cancers，Stomach” OR“Cancer of the Stomach”）AND（“Drug Therapy” OR “Therapy，Drug”OR“Drug Therapies” OR “Therapies， Drug”OR“Chemotherapy” OR “Chemotherapies” OR“Pharmacotherapy” OR “Pharmacotherapies”）AND（“Acupuncture” OR “Acupuncture point”OR“Auricular point”）AND“Random*”。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究对象

明确诊断为胃癌，且在化疗期间的患者。

1.2.2 干预措施

对照组在常规化疗方案的基础上使用西医常规治疗；试验组在常规化疗方案的基础上使用针灸方法治疗或在对照组治疗的基础上使用针灸方法治疗，针灸方法包括针刺、艾灸、温针、热敏灸、耳穴贴压、穴位注射等。

1.2.3 研究设计

研究类型为随机对照试验（randomized controlled trails，RCT）。

1.2.4 结局指标

①主要结局指标：骨髓抑制情况：白细胞、血小板、血红蛋白计数；肝肾功能损害情况：尿素氮；恶心呕吐情况；临床症状改善情况：症状包括：头晕、乏力、食欲减少，失眠等情况。根据文献[14]中证候疗效判定标准，临床痊愈：症状评分减少≥95%；显效：症状评分减少≥70%；有效：症状评分减少≥30%；无效：症状评分＜30%或症状加重，计算公式：症状评分变化范围=[（治疗前评分-治疗后评分）/治疗前评分]×100%。②次要结局指标：细胞免疫功能：CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值；体液免疫功能：IgG、IgA、IgM；KPS评分。

1.3 排除标准

①不符合纳入标准的研究；②非随机对照试验、无对照组的病例观察研究；③自身交叉对照研究；④基础研究；⑤综述、Meta分析、探讨、会议等非临床试验；⑥不符合结局指标或无法提出有效数据的文献；⑦重复发表或重复检出的文献；⑧非中、英文文献。

1.4 文献筛选和数据提取

由两位研究人员根据纳入和排除标准独立筛选文献，主要通过阅读题目、摘要和关键词进行初步筛选，并阅读全文进行复筛，然后对筛选结果进行交叉核对，若有分歧，则通过与第三方协商解决，若遇到第三方解决不了的问题，则咨询相关专业人士。主要提取内容：作者姓名、发表年份、入组人数、分组方法、化疗方案、干预措施及结局指标。

1.5 纳入文献质量评价

根据Cochrane协作网的推荐采用由方法学专家、编辑和系统评价人员共同制定的新的“偏倚风险评估”工具对所纳入的文献进行质量评价，包括6个方面：①随机分配方案；②分配方案隐藏；③对研究对象、研究者、测试者采用盲法；④对数据的完整性；⑤选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。针对每一项研究结果，对以上六项作出“是”（低度偏倚）、否（高度偏倚）和不清楚（缺乏相关信息或偏倚不确定）的判断。

1.6 统计学方析

采用RevMan5.3统计学软件对所纳入的文献结果进行Meta分析。对每项纳入研究的结果进行异质性检验，若无统计学意义（P＞0.05，I2＜50%），说明所纳入研究无明显统计学异质性，则使用固定效应模型进行分析，若有统计学意义（P＜0.05，I2＞50%），说明所纳入的研究存在异质性，需进一步分析异质性的来源并确定是否可以使用随机效应模型进行分析。二分类变量采用比值比（Odds Ratio，OR）及其95%可信区间（Confidence Interval，CI）作为疗效分析的统计量，连续型变量采用均数差（Mean Difference，MD）及其 95%可信区间（Confidence Interval，CI）作为疗效分析的统计量，如遇测量单位不同时，则使用标准化均数差（Standardized Mean Difference，SMD）来表示两组间的差异。

2 研究结果

2.1 文献检索结果

根据检索策略，共检索到相关文献350篇，对相关文献进行整理，运用NoteExpress软件，共筛除重复发表或重检出的文献111篇，再对剩下的文献进一步筛选，通过阅读标题和摘要筛除文献213篇，最后对剩下的26篇文献进行全文阅读，根据纳入和排除标准对纳入的文献进一步筛选，最终7篇文献被纳入研究，见图1。

图1 文献检索流程图Figure 1 Flow chart of literature identification and screening

2.2 纳入研究的基本特征和质量评价

共纳入7篇随机对照试验，其中中文文献6篇，英文文献1篇，共纳入胃癌化疗患者484例，其中针灸治疗组242例，对照组242例，其中3项[15-17]研究治疗组措施为穴位注射，2项[18-19]研究为隔药灸，1项[20]研究为艾条灸，1项[21]研究为电针。各个纳入文献的年龄、性别等基线基本平衡，表明各个纳入文献的治疗组与对照组间具有可比性。见表1。

表1 纳入文献的基本特征Table 1 Basic features of the included literature

纳入的7篇研究中，有3项[18-19、21]采用随机数字表法进行分组，其余4项[15-17、20]研究仅提到随机分配；7项[15-21]研究均没有提及分配隐藏和是否使用盲法情况；7项[15-21]研究的结果数据均完整，无选择性报道结果，见图2、图3。

图2 偏倚风险比例Figure 2 Risk of bias graph

图3 文献偏倚风险总结Figure 3 Risk of bias summary

2.3 Meta分析结果

2.3.1 主要结局指标

2.3.1.1 骨髓抑制情况

白细胞：共纳入4项研究，包括232例患者，其中治疗组117例，对照组115例。异质性检验表明4项研究之间存在同质性（P=0.96，I2=0%），故采用固定效应模型。Meta分析显示，治疗组与对照组化疗期间白细胞抑制情况的改善差异具有统计学意义 [OR=1.84，95%CI（1.03，3.28），P＜0.05]，见图4。

图4 白细胞计数Figure 4 White blood cell count

血小板：共纳入3项研究，包括172例患者，其中治疗组87例，对照组85例。异质性检验表明3项研究之间存在同质性（P=0.94，I2=0%），故采用固定效应模型。Meta分析显示，治疗组与对照组化疗期间血小板情况的改善差异无统计学意义[OR=2.10，95%CI（0.90，4.89），P＞0.05]，见图5。

图5 血小板计数Figure 5 Platelet count

血红蛋白：共纳入4项研究，包括232例患者，其中治疗组117例，对照组115例。异质性检验表明4项研究之间存在同质性（P=0.93，I2=0%），故采用固定效应模型。Meta分析显示，治疗组与对照组化疗期间血红蛋白情况的改善差异具有统计学意 义 [OR=2.33，95%CI（1.29，4.21），P＜0.05]，见图6。

图6 血红蛋白计数Figure 6 Hemoglobin count

2.3.1.2 尿素氮

共纳入2项研究，包括120例患者，其中治疗组60例，对照组60例。异质性检验表明2项研究之间存在同质性（P=0.59，I2=0%），故采用固定效应模型。Meta分析显示，治疗组与对照组化疗后尿素氮的改善差异无统计学意义[MD=-0.37，95%CI（-0.92，0.18），P＞0.05]，见图7。

图7 尿素氮情况Figure 7 Urea nitrogen

2.3.1.3 恶心呕吐情况

共纳入2项研究，包括151例患者，其中治疗组75例，对照组76例。异质性检验表明2项研究之间存在同质性（P=0.41，I2=0%），故采用固定效应模型。Meta分析显示，治疗组与对照组化疗后恶心呕吐情况的改善差异具有统计学意义[OR=2.46，95%CI（1.17，5.18），P＜0.05]，见图8。

图8 恶心呕吐情况Figure 8 Nausea and vomiting

2.3.1.4 临床症状改善情况

共纳入2项研究，包括163例患者，其中治疗组82例，对照组81例。异质性检验表明2项研究之间存在同质性（P=0.89，I2=0%），故采用固定效应模型。Meta分析显示，治疗组与对照组化疗后伴随症状改善情况差异具有统计学意义[OR=2.05，95%CI（1.10，3.83），P＜0.05]，见图9。

图9 临床症状改善情况Figure 9 Clinical symptoms improve the situation

2.3.2 次要结局指标

2.3.2.1 细胞免疫功能

CD3+：共纳入2项研究，包括151例患者，其中治疗组75例，对照组76例。异质性检验表明2项研究之间存在同质性（P=0.95，I2=0%），故采用固定效应模型。Meta分析显示，治疗组与对照组化疗后细胞免疫功能中CD3+的改善差异具有统计学意义[MD=4.05，95%CI（2.17，5.92），P＜0.05），见图10。

图10 CD3+情况Figure 10 CD3+

CD4+：共纳入4项研究，包括261例患者，其中治疗组130例，对照组131例。异质性检验表明4项研究之间存在同质性（P=0.19，I2=37%），故采用固定效应模型。Meta分析显示，治疗组与对照组化疗后细胞免疫功能中CD4+的改善差异具有统计学意义[MD=4.98，95%CI（3.58，6.39），P＜0.05]，见图11。

图11 CD4+情况Figure 11 CD4+

CD8+：共纳入4项研究，包括261例患者，其中治疗组130例，对照组131例。异质性检验表明4项研究之间存在异质性（P＜0.001，I2=92%），故采用随机效应模型。Meta分析显示，治疗组与对照组化疗后细胞免疫功能中CD8+的改善差异无统计学意义[MD=-1.28，95%CI（-5.78，3.23），P＞0.05]，见图12。

图12 CD8+情况Figure 12 CD8+

为了检测每项研究对本次Meta分析的影响，对每项研究进行敏感性分析。即逐一剔除每项研究，计算其余3项研究的异质性、效应量。总体来说，当剔除某一研究试验时，对最终结果影响不大，见表2。将随机效应模型改为固定效应模型进行敏感性分析时，结果变化不大。敏感性分析表明，此次Meta分析的结果比较稳定。

表2 CD8+敏感性分析Table 2 CD8+sensitivity analysis

CD4+/CD8+：共纳入2项研究，包括100例患者，其中治疗组50例，对照组50例。异质性检验表明2项研究之间存在同质性（P=0.91，I2=0%），故采用固定效应模型。Meta分析显示，治疗组与对照组化疗后细胞免疫功能中CD4+/CD8+的比值差异具有统计学意义[MD=0.37，95%CI（0.10，0.63），P＜0.05]，见图13。

图13 CD4+/CD8+情况Figure 13 CD4+/CD8+

2.3.2.2 体液免疫功能

IgG：共纳入3项研究，包括191例患者，其中治疗组95例，对照组96例。异质性检验表明3项研究之间存在同质性（P=0.44，I2=0%），故采用固定效应模型。Meta分析显示，治疗组与对照组化疗后体液免疫功能中IgG的改善差异具有统计学意义[MD=0.91，95%CI（0.45，2.36），P＜0.05]，见图14。

图14 IgG情况Figure 14 IgG

IgA：共纳入3项研究，包括191例患者，其中治疗组95例，对照组96例。异质性检验表明3项研究之间存在同质性（P=0.81，I2=0%），故采用固定效应模型。Meta分析显示，治疗组与对照组化疗后体液免疫功能中IgA的改善差异具有统计学意义[MD=0.22，95%CI（0.07，0.36），P＜0.05]，见图15。

图15 IgA情况Figure 15 IgA

IgM：共纳入3项研究，包括191例患者，其中治疗组95例，对照组96例。异质性检验表明3项研究之间存在同质性（P=0.99，I2=0%），故采用固定效应模型。Meta分析显示，治疗组与对照组化疗后体液免疫功能中IgM的改善差异具有统计学意义[MD=0.11，95%CI（0.04，0.18），P＜0.05]，见图16。

图16 IgM情况Figure 16 IgM

白细胞计数：共纳入2项研究，包括142例患者，其中治疗组72例，对照组70例。异质性检验表明2项研究之间存在同质性（P=0.26，I2=20%），故采用固定效应模型。Meta分析显示，治疗组与对照组化疗期间白细胞计数的改善差异具有统计学意义[MD=0.89，95%CI（0.74，1.04），P＜0.05]，见图17。

图17 白细胞计数情况Figure 17 White blood cell count

2.3.2.3 KPS评分

共纳入3项研究，包括223例患者，其中治疗组112例，对照组111例。异质性检验表明3项研究之间存在同质性（P=0.50，I2=0%），故采用固定效应模型。Meta分析显示，治疗组与对照组化疗后KPS评分的改善差异具有统计学意义[OR=3.54，95%CI（1.86，6.74），P＜0.05]，见图18。

图18 KPS评分情况Figure 18 KPS score situation

3 讨论

3.1 中医对胃癌病因病机的认识

胃癌归属于中医学“伏梁”“积聚”“癥瘕”“胃脘痛”“噎膈”及“反胃”等范畴，《灵枢·邪气脏腑病形》中记载：“胃病者，腹胀，胃脘当心而痛，上支两胁，膈咽不通，食饮不下”、《金匮要略》：“朝食暮吐，暮食朝吐，宿谷不化，名曰胃反”，描述了胃癌的临床症状，《诸病源候论》提及：“由忧恚所致，忧恚则气结，气结则不宣流，使噎”，提出了胃癌的发病因素。胃癌其病位在胃，其病机为本虚标实，脾胃相表里，胃失和降，脾失健运，气血生化不足，气血两虚，则易感邪毒；中焦水湿输布不利，痰湿阻滞经脉，血行不畅，气滞、血瘀、痰浊、癌毒等一系列病理产物的积聚，日久结成积块[22-24]，导致机体正气不足，正如《素问·评热病论》中所云：“邪之所凑，其气必虚”。

化疗是恶性肿瘤患者最重要的疗法之一，化疗虽对肿瘤细胞具有杀伤作用，但同时也会损伤正常细胞，导致免疫功能下降、骨髓抑制、恶心呕吐等副作用发生[25-26]。中医认为，化疗药物属内毒，加上机体正气不足，化疗药物的使用，会造成脾胃损伤，水谷运化失常，肾精不足而不能生髓，故在治疗时应调理脾胃，补益正气[27]。

3.2 针灸治疗胃癌的机理探讨

骨髓抑制作为本研究主要的结局指标，是由于各种原因导致骨髓中造血干细胞的活性下降、功能降低，无法产生足够的血细胞，具体表现为白细胞及血小板水平降低，会严重影响化疗患者的依从性及化疗的疗效。本研究结果显示，针灸可以良性调节骨髓抑制现象，促进骨髓干细胞增殖，提高机体免疫力，改善患者的生活质量。CD3+、CD4+、CD8+属于细胞免疫的重要指标，CD3+代表了机体细胞免疫功能状态，CD4+是调控免疫反应的重要枢纽，CD8+可以终止免疫反应，CD4+/CD8+代表了机体的免疫调节功能。本研究结果显示，针灸能够明显改善胃癌化疗患者细胞免疫中CD3+、CD4+及CD4+/CD8+数值，但在改善CD8+方面没有显著差异，然而在CD4+/CD8+比值改善情况具有统计学意义，CD4+作为调控免疫反应的重要枢纽细胞，在整个细胞免疫中发挥了至关重要的作用，针灸能够明显改善CD4+水平，说明针灸能提高机体细胞免疫反应。IgG、IgA及IgM属于体液免疫的重要指标，IgG具有吞噬调理、中和毒素和病毒及激活补体经典途径等功能，在体液免疫反应中具有关键性作用，IgA能清除大量抗原，维持机体内环境的稳定，IgM是最有效地补体固定免疫球蛋白，发挥免疫效应。本研究结果显示，针灸也能明显改善体液免疫中IgG、IgA、IgM数值，因此，从本研究结果来看，针灸能够调控机体免疫反应，提高机体免疫力。

KPS评分量表是Karnofsky功能状态评分标准，是依据患者是否能正常活动、病情及生活自理程度而制定的，体现了患者的健康状况。本研究结果显示，针灸能够明显改善胃癌化疗患者KPS评分，提示针灸能够改善患者的体力状况，提高患者的生活质量。

《灵枢·海论》中记载：“十二经脉者，内属于府藏，外络于支节”，针灸等治法通过作用于机体经络腧穴，可以激发经脉经气，从而调节机体阴阳。有研究表明，针灸疗法可以疏通经络，促进气血运行，增强胃经能力，故常被用于肿瘤放化疗引起的胃肠道反应[28]。现代研究证实，针灸不仅与化疗具有协同增效的作用，而且还可以改善化疗后的各种不良反应[29]，提高患者免疫功能，改善患者生活质量。其中，针刺穴位可以调节机体神经-内分泌-免疫系统，以维持机体的平衡。而足三里穴作为足阳明胃经的合穴和胃的下合穴，正如《通玄指要赋》所云：“三里却五劳之羸瘦”，足三里穴具有健脾和胃、益气养血的功效。有研究表明通过针刺足三里穴，可以对骨髓抑制产生良好的调节作用，以改善骨髓系统造血功能，促进骨髓干细胞增殖[30]；同时，针刺配合电刺激也可以提供较好的免疫保护功能[31]，电刺激足三里穴不仅可以减轻化疗所产生的免疫抑制，而且还可以减轻炎性反应[32]。艾灸通过温热刺激作用于体表，从而促进机体内抗体的产生，以改善循环，提高免疫功能和网状内皮细胞活性，而艾叶芳香宣窍，可补益气血，通过艾灸可以调节脑内阿片肽水平，直接或间接调控免疫效应细胞，从而达到治疗或缓解骨髓抑制的目的，以提高机体免疫力[33-35]。

3.3 本Meta分析的文献学证据与质量分析

本研究所纳入的文献中均为隔药灸，而隔药灸通过将药和灸的优势高度结合，增强了药和灸的双重治疗作用[36]，从而提高机体的免疫功能。穴位注射的效应取决于药物和穴位的特异性作用，本研究所纳入的穴位注射文献，均为足三里注射黄芪注射液。有研究表明，足三里穴对机体的特异性和非特异性功能均有很好的调节作用[37]，黄芪注射液具有脱毒生肌、补益气血之功效，可以发挥抗肿瘤、减轻骨髓抑制及提高机体免疫力的作用[30]，通过将黄芪注射液注射到足三里穴，可发挥药物和穴位的双重作用[17]，为胃癌患者化疗期间提供安全有效的治疗方案。

本研究系统评价了针灸对胃癌患者化疗后不良反应的疗效，针灸能够明显改善化疗后骨髓抑制情况、肝肾功能损害情况及临床症状，提高机体的免疫功能。但本次研究所纳入文献的方法学和应用方法报告的质量较差，存在一定的风险偏倚。所纳入的7篇文献中，有3项研究报告了随机化的方法及过程[18-19，21]，7项研究中均没有提及分配隐藏和是否使用盲法情况，若没有对分配结果进行隐藏，可能会产生选择性偏倚，若没有实施盲法，对受试对象、研究者和测试者不设盲，可能会导致选择性偏倚、实施偏倚和测量偏倚[38]。此外，所纳入的文献样本量较少，没有报告估算样本量的依据，会导致检验效能差[39]，故需增加样本量更有利于研究结果接近总体真实性。因此，针灸对胃癌患者化疗后不良反应的疗效还需要更高质量的RCT试验，通过规范临床研究，从而进一步完善Meta分析的结果。