酒精依赖相关基因多态性研究进展

徐明东 综述 刘传新 审校

(济宁医学院精神卫生学院，济宁 272013)

酒精依赖是一种由多种因素引起的对酒渴求的慢性复发性心理和脑功能疾病[1]，酒精是最常见的一类成瘾物品，长期饮用酒精可形成依赖性，且复饮率很高，我国流行病调查显示复饮率高达80%，给个人及社会造成巨大的经济负担[2]。酒精依赖发病机制极其复杂，由环境与遗传等多种因素导致，酒精依赖患者具有显著的遗传特征，酒精依赖患者近亲患病的风险是普通人群的4～7倍[3-5]。酒精依赖与具有多态性的酒精代谢酶、神经递质调节酶、受体等基因多态性存在密切联系[6-7]。

1 酒精代谢酶基因多态性

乙醇脱氢酶(ADH)和线粒体形式的乙醛脱氢酶(ALDH2)是参与酒精代谢的酶，在肝脏中产生。ALDH2基因有两个主要等位基因，分别为ALDH2*1和ALDH2*2。携带ALDH2*2等位基因的人，尤其是纯合子，会影响酒精代谢。如果饮酒，乙醛就会累积，导致面色发红、头痛、出汗、心动过速、恶心和呕吐。因此，携带这些功能性ADH和ALDH变体的个体往往会限制其饮酒量，这有助于防止形成酒精依赖[8]。这些功能性ADH和ALDH变异的频率在族裔群体之间存在显著差异。这种多态性在大约40%的东亚人身上携带，但在欧洲人中很少见。此外，ADH基因组(如ADH1B*2)的多态性也可预防酒精使用障碍[9]。

2 β-klotho基因多态性

β-klotho (KLB)是一种跨膜蛋白，通过与成纤维细胞生长因子21 (FGF21)及成纤维细胞生长因子受体的结合，在肝脏物质代谢及糖脂能量代谢中发挥重要作用。β-klotho作为FGF21的辅助因子，主要在肝脏、脂肪组织和胰腺表达。含有KLB和FGF21基因的区域与饮酒密切关联。位于KLB内含子的单核苷酸多态性rs11940694与饮酒相关，大脑缺乏KLB表达的小鼠表现出对乙醇偏好增加[10-13]]。另外，饮酒后血液中FGF21的表达也会增加[14]。这些发现表明FGF21-β-klotho信号通路作为脑-肝内分泌轴的一部分，在人类饮酒调节中发挥重要作用，并为控制饮酒提供了一个独特的药理学靶点。未来的研究可以探索FGF21类似物对饮酒的影响。该基因多态性在与酒精依赖相关性的研究中人群异质性小，研究的样本量有限，且在中国人群中研究较少，国内学者可以在最大饮酒量上跟进之前的发现，以做进一步分析。

3 神经递质类基因多态性

3.1 多巴胺信号通路编码基因多态性

多巴胺是脑内产生的一种神经递质。在物质成瘾中，多巴胺及其受体扮演重要角色。酒精会激活多巴胺系统，并通过破坏“大脑犒赏系统”的关键组成部分从而导致个人对酒精依赖的易感性。参与多巴胺能神经传递的候选基因已被鉴定，包括酪氨酸羟化酶(TH)、多巴胺转运蛋白(DAT1或SLC6A3)、多巴胺受体(DRD1-DRD5)、多巴胺b-羟化酶(DBH)、磺基转移酶1A3(SULT1A3)、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)以及单胺氧化酶A和B(MAOA和MAOB)。目前，没有证据表明酒精依赖和多巴胺途径基因的多态性之间存在很强的关联[15]。种族差异、社会文化习俗的差异、人群间的遗传差异、基因-基因交互作用、基因-环境交互作用以及与多态性的不同联系可能影响酒依赖风险的异质性。

3.2 5-羟色胺(5-Hydroxytryptamine,5-HT)基因多态性

5-HT又名血清素，广泛存在于哺乳动物组织中。中枢5-HT系统参与认知、学习、记忆等多种高级功能。目前与酒精依赖相关的主要是控制受体活化和神经递质释放,其异常表达通常反映已形成酒精依赖综合征，亦是酒精依赖形成的机制之一[16]。5-HT亦可以抑制脑内多巴胺的释放，参与犒赏机制调节，调节其个体酒精自愿摄入量。5-HT基因多态性与酒精依赖相关性研究结论存在地区、民族以及种族的差异。云南汉族人群中，5-HTR1B受体基因rs11568817和5-HTR3A基因rs1062613位点与酒精依赖存在相关性，未在5-HT2A、5-HT3A、5-HT3B、5-HTR7基因的多态位点中发现与酒依赖的关联性[17]。在一项台湾汉族人群中的研究调查中显示，5-HT1B受体基因中的rs2000292和rs130058这两个基因多态位点具有酒精依赖的遗传风险[18]。关于5-HT系统目前的研究领域大都在抑郁障碍，在成瘾机制方面研究不多。国内在酒精依赖研究方面，5-HT1B受体是在5-HT系统中最突出的，这可能成为治疗酒精依赖的药理学新靶点，可能会为临床诊疗带来新思路。

3.3 CYP450基因多态性

目前存在两种替代途径参与代谢乙醇，分别通过微粒体乙醇氧化和过氧化物酶体代谢。细胞色素P450酶(Cytochrome P450 enzyme,CYP450)是微粒体乙醇氧化的主要成分，参与10%的乙醇代谢。CYP450是一类混合功能氧化酶系统的血色素酶。在血液酒精浓度低时，CYP2E1对酒精氧化能力约占肝脏内总酒精氧化能力的10%，高浓度时CYP2E1便会提高乙醇的氧化作用，约为低浓度酒精的10倍[19]。CYP2E亚家族仅包括CYP2E1一个基因，位于10号染色体的10q24.3-qter区域。CYP 2E1限制性酶Rsa I/Pstl酶切位点多态性形成3种基因型:A型 (C1/Cl) 、B型 (C1/C2) 和C型 (C2/C2) 。CYP2E1基因B型与酒精依赖有相关性，且与日最大饮酒量相关，C2等位基因仅与酒精依赖相关，与日最大饮酒量无相关性[20-21]。

4 MAPT基因多态性

MAPT基因位于17q21.3，该基因编码神经元微管相关蛋白tau。帕金森病、额颞叶痴呆及阿尔茨海默病等多种有痴呆症状的神经退行性疾病的神经元中均可见异常的tau蛋白积聚[22]。该基因的多态位点rs62062288与使用酒精和酒精依赖相关[23]。另外，此相关区域跨越另一个基因为促肾上腺皮质激素释放激素受体1基因(CRHR1)，该基因也与动物和人类的酒精使用有关。CRHR1是皮质醇应激反应的中心，是下丘脑-垂体轴的一部分。研究表明，CRHR1与小鼠的复吸药物及酒精依赖有关[24-25]，可能是CRHR1的变异调节了心理压力对酒精摄入的作用。

5 其它基因多态性

近年来，人们发现一个与酒精依赖相关的复制良好的位点，是含有葡萄糖激酶受体(GCKR)基因的区域，GCKR基因的产物是一种由肝细胞产生的调节蛋白，参与葡萄糖激酶的细胞运输。GCKR中的一个单核苷酸多态性rs1260326，在欧美人口样本中与饮酒密切相关[26]。rs1260326之前也与多种代谢途径相关，包括糖尿病、肥胖和肝病[27-28]。考虑到酒精摄入与糖脂能量代谢状况密切相关，目前尚不清楚是否与rs1260326相关联，或者酒精是否通过部分GCKR影响葡萄糖代谢和脂质水平。最近的一项研究描述酒精在诱导多功能干细胞神经细胞培养中的作用，发现酒精暴露引起的基因下调与大脑中胆固醇稳态有关[29]。这些发现可能表明酒精依赖具有精神和代谢两方面的成分，这一主题也已被提出用于其他精神疾病，如神经性厌食症。这可能是一些与酒精依赖相关的基因涉及大脑内分泌代谢机制，需要我们更进一步去探索。

PRKG1编码cGMP依赖性蛋白激酶1，在学习、记忆和昼夜节律调节中起着重要作用。在一项基因-环境广泛相互作用研究(GWEIS)中表明，PRKG1中的多态性位点rs1729578缓和了创伤生活经历对酒精滥用的影响[30]。这是第一个研究酒精滥用风险的GWEIS。几个环境风险因素也会导致酒精依赖，例如对酗酒采取更宽容态度的文化、家庭支持不良、社会交往等。另外饮酒在缓解焦虑、改善性行为、释放情绪等方面产生的一些积极影响也似乎与酗酒有关。目前对酒依赖的GWEIS研究甚少，随着分析遗传学的发展，应用GWEIS研究酒精成瘾等物质依赖调控机制可能成为热点。

6 小结和展望

酒精依赖基因层面上的研究最终是为了阐释长期饮酒如何成瘾，同时也解释基因是如何影响家系成员更易患酒精依赖。酒精依赖障碍作为全球最普遍的也是治疗最不充分精神障碍之一，该疾病对个人、家人以及整个社会都会造成极大的负担。

酒精依赖是多种遗传基因共同参与的疾病,也是基因与环境相互作用的结果。疾病的异质性与人群的异质性增加了基因识别的难度，要克服这些困难并阐明基因与酒精依赖的关联性，必须要提出更精确的酒精依赖诊断标准，同时需要对来自不同人群的受试者进行大规模研究。在大规模基因组分析时，可以选用全基因组关联分析或基因-环境广泛相互作用分析进行人群研究，上述方法被广泛用于发现遗传易感性变异。当我们了解饮酒和酒精依赖障碍的基因位点，确证了酒精依赖相关基因的具体调控作用，可以为分子诊断与靶向治疗酒精依赖提供新途径，实现遗传学成果向临床应用的转化。