液体通气治疗急性呼吸窘迫综合征研究进展

程志鹏，梁志欣

解放军总医院第一医学中心 呼吸与危重症医学科，北京 100853

急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS) 是指各种肺内和肺外致病因素所导致的急性弥漫性肺损伤发展为急性呼吸衰竭。ARDS 发病机制主要是炎症反应失衡引起肺泡上皮或内皮细胞损伤，富含蛋白质的渗出液进入肺泡，同时肺泡表面活性物质减少导致大量的肺泡塌陷[1-3]。病理生理学表现为顺应性降低和通气血流比例失调[4]。临床表现为呼吸窘迫和难治性低氧血症。ARDS 目前仍缺乏有效的治疗措施，临床上主要采用机械通气肺保护策略和液体管理策略等[3,5]。自20 世纪60 年代开始，以全氟化碳(perfluorocarbon，PFC) 作为呼吸介质的液体通气(liquid ventilation，LV) 成为治疗ARDS 的研究方向之一。PFC 具有表面张力低、携氧能力强(血液的两倍)、物理/化学性质稳定等特点，是较为理想的呼吸介质。动物试验表明，与传统机械通气相比，液体通气具有许多优势，如改善肺顺应性和氧合功能、抗炎效应、体温调节等[6-10]。尽管液体通气治疗ARDS 仍有诸多临床问题需要解决，但其仍是非常有前景的ARDS 治疗方法。现就液体通气治疗ARDS 的研究进展做一综述。

1 液体通气技术概述

液体通气是以PFC 作为液态呼吸介质而进行的呼吸支持技术。常温下PFC 为无色无味的透明液体，物理/化学性质稳定，与水、血液、脂类及其他介质不相溶。PFC 对O2和CO2具有很高的溶解度，表面张力低，全身吸收小[11]。研究显示，在不同的肺损伤模型中，氟碳化合物具有改善气体交换、肺顺应性和肺组织结构等功能[12]，因此成为目前液体通气较为理想的液态呼吸介质。

液体通气技术的发展经历了四个阶段：

第一阶段：液体通气概念提出阶段。1962 年Kylstra 等[13]将小鼠放入经氧合的平衡盐水中，发现小鼠肺仍可进行气体交换，最早提出了液体通气的假设，但由于平衡盐水溶解O2和CO2的能力不足，试验动物常伴有CO2潴留，无法作为理想的呼吸介质。4 年后氟碳化合物问世，人们开始研究以PFC 为呼吸介质的液体通气方式。

第二阶段：完全液体通气(total liquid ventilation，TLV) 研究阶段。1976 年Shaffer 等[14]提出“完全液体通气”方案，即在机械通气时，将全肺充满PFC，相当于潮气量体积的PFC 被呼吸机泵入和泵出肺部，在每个呼吸周期中，充分氧合的PFC 将O2带入肺内，同时将CO2排出体外。TLV设备要求高，需要特殊的液体呼吸机，PFC 用量也较大，费用昂贵，且对循环和呼吸功能的不良影响大，临床应用受到限制。

第三阶段：部分液体通气(partial liquid ventilation，PLV) 研究阶段。Norris 等[15]对TLV 方案进行简化，提出“部分液体通气”方案，即将一定量(小于功能残气量)PFC 注入肺内，然后连接传统呼吸机进行机械通气。PLV 设备要求不高，普通的呼吸机即可，且PFC 用量小，对循环不良影响也相对较小。但一项临床试验表明，PLV 并未改善ARDS 患者气体交换及预后[16]。

第四阶段：液体通气新模式发展阶段。在部分液体通气基础上，液体通气技术进一步发展，对多种新的PFC 应用方式进行了创新研究，如：1)低温液体通气，将低温PFC 注入肺内进行液体通气；2)PFC 吸入液体通气，将PFC 汽化吸入肺内以达到治疗目的；3)PFC 腹腔注射，将PFC注入腹腔，经腹膜吸收发挥作用。现有的数据资料表明，这些液体通气新模式在改善肺顺应性和氧合功能、抗炎效应、体温调节等方面取得了令人鼓舞的研究结果，很多研究者对此寄予厚望。

2 液体通气对ARDS 治疗作用

液体通气治疗ARDS 的研究主要集中在动物试验，而临床试验相对滞后。ARDS 动物试验表明，与传统通气方式相比，LV 在改善气体交换、促进肺功能恢复和抗炎方面具有优势[17-18]；并且低温PFC 液体通气还具有快速降低体温、保护心脑等重要脏器的功能，可用于预防心脏骤停后再灌注损伤[19]。在临床研究方面，有研究表明，对于患严重先天性膈疝的新生儿，PLV 相比传统气体通气可能会更有效地改善气体交换，且可能提供机械刺激(如压力传导) 促进新生儿肺生长[20]。但目前尚无充足的证据支持液体通气用于新生儿、儿童和成人ARDS 的治疗[16,21-22]。

2.1 完全液体通气 TLV 的研究主要集中在呼吸参数的选择，如潮气量、初始注入剂量等。一项关于TLV 动物试验表明，与高潮气量(25 mL/kg)TLV 组相比，低潮气量(6 mL/kg)TLV 组的小猪血浆炎症介质IL-6 和IL-8 水平降低，IL-6 和IL-8 mRNA 表达也减少，而两组气体交换和血流动力学无明显差异[23]。Sage 等[24]发现，与低潮气量(10 mL/kg)TLV 组羊羔相比，高潮气量(20 mL/kg)TLV 组羊羔血浆炎症介质IL-6、TNF 等炎症介质水平明显偏低，而两组血流动力学和血气指标比较，差异无统计学意义。

Kohlhauer 等[25]提出一种新的TLV通气方案，即以低于功能残气量(functional residual capacity，FRC)的PFC 液体注入肺内，在每个呼吸周期中使用专门的液体呼吸机输入和移出相当于潮气量体积的PFC。该方案通过幼猪、成年猪分别进行安全性和可行性论证，与常规机械通气(conventional mechanical ventilation，CMV) 和传 统TLV 相 比，其优势在于可使肺内处于低灌注状态，因此在整个通气过程中保留了一部分肺泡储备，肺内压上升不明显，不易发生气压伤，同时也利于呼吸功能恢复和肺内PFC 挥发。但该通气策略在个体化评估FRC 容积以及潮气量等参数的选择、后期对血流动力学影响等方面均需要进一步研究。

目前TLV 研究主要集中在动物试验，临床研究少，原因可能是液体通气机研发难度大，同时呼吸参数的设置也无法达成一致意见[26]。

2.2 部分液体通气 Kacmarek 等[16]进行一项多中心随机对照临床试验，将311 例ARDS 患者随机分为三组，分别接受常规机械通气(CMV，n=107)、高剂量PLV(20 mL/kg，n=105) 和低剂量PLV(10 mL/kg，n=99)。试验结果表明，与CMV相比，PLV 组在脱机天数方面没有明显差异，反而更易引发气胸、组织缺氧、低血压等不良反应。Galvin 等[22]的一项Meta 分析也得出类似结果，即与CMV 组比较，PLV 组28 d 死亡率更高，脱机天数更少。在不良反应方面，PLV 组心动过缓的风险增加，低氧血症、低血压、气压伤和心力衰竭的风险增加但差异无统计学意义。

基于目前临床研究，PLV 在改善患者气体交换及预后方面并未显著提高，反而增加了组织缺氧、气胸等并发症的风险，因此不推荐临床常规应用。

2.3 低温液体通气技术 近年来，将低温PFC 注入肺内进行液体通气的研究较多。由于肺内血管丰富，低温PFC 液体通气可迅速降低体温，减慢机体代谢，缓解心脏、脑、肺脏等多种脏器损伤。Wei 等[9]在油酸诱导的ARDS 犬模型试验中发现，与CMV 组和常温PLV 组(NPLV 组，36℃PFC 灌注，直肠温度36℃～38℃)比较，低温PLV组(HPLV 组，15℃ PFC 灌注，直肠温度34℃～36℃)血浆和肺泡灌洗液中炎症介质IL-6、TNF、MPO 和NF-κB 的表达显著降低，同时抗炎介质IL-10 的表达增加，对气体交换和血流动力学影响差异无统计学意义，从而体现出低温联合PLV 对肺保护作用。Rambaud 等[10]的研究也得出了相同结论。

低温液体通气治疗ARDS 在动物模型上取得了令人振奋的成果，但目前还缺乏相应的临床研究，并且低温液体通气也面临一些亟待解决的问题，如最温度选择、低温液体通气维持时间、相关不良反应等。

2.4 PFC 雾化或汽化吸入 Spieth 等[27]认为PFC汽化通气技术可明显改善肺非重力依赖区损伤，可作为急性肺损伤的辅助治疗手段。Bleyl 等[28]进行油酸诱导羊肺损伤的动物试验，与对照组相比，PFC 汽化吸入可明显改善羊的氧合功能和肺功能。动物试验结果令人欣喜，但目前缺乏相关临床研究，未来还需要大样本临床试验验证。

冲击伤导致的急性肺损伤在战场环境及日常生活中较常见，死亡率高，目前仍缺乏有效的治疗措施[29]。近期的一项动物试验为该类肺损伤的救治提供了新思路。研究发现，PFC 汽化吸入可以减轻冲击伤所致的急性肺损伤，可能机制是PFC 下调炎症介质，如IL-6、TNF-α、MDA、SOD活性，同时还抑制MAPK/NF-κB 和Nrf2 蛋白的表达，抑制细胞凋亡[30]。由于这是国内外首次采用PFC 蒸汽吸入治疗冲击性肺损伤的试验，具体治疗效果还需要更多动物研究和临床试验确认。

PFC 汽化或雾化吸入操作相对简单，且PFC用量较小，费用可控，极具临床应用前景。在动物试验中，PFC 雾化或汽化吸入有助于改善肺损伤。而临床研究的报道较少，主要是由于PFC 治疗ARDS 机制尚未完全阐明，PFC 蒸汽吸入压力、浓度、剂量等参数有待进一步研究。

2.5 PFC 腹腔注射 与以上的通气方式比较，腹腔注射PFC 是一种新型的给药方式，不需要建立人工气道便可以将PFC 导入体内，创伤较小，同时可以对不需要机械通气的早期ARDS 患者进行干预。Nader 等[31]发现腹腔注射FC-77 后5 h 可降低ALI 大鼠肺泡蛋白渗出、髓过氧化物酶活性及中性粒细胞在肺内的浸润程度，提示腹腔注射PFC 可能具有抑制炎症反应的作用。目前还没有PFC 腹腔注射的临床试验，且PFC 的运用也存在诸多问题，如腹腔注射给药后血液中浓度相对较低、药物作用有限、给药途径不适用于临床、PFC 腹腔注射不良反应的研究较少等。

3 液体通气治疗ARDS 相关机制研究

液体通气可在一定程度上缓解肺部炎症，纠正病理生理紊乱，改善氧合及肺顺应性，可能的机制如下。

3.1 抗炎作用 研究表明PFC 可稳定细胞膜，抑制炎症细胞的迁移、活化，降低炎症介质和细胞因子的表达，从而控制炎症反应[17]。已经发现多种miRNA 参与ALI/ARDS 发展过程，具有调节炎症反应的作用，如miRNA-92a、miRNA-34a、miRNA-326、miRNA-17、miRNA-93、miRNA-27a等[32-38]。鉴于miRNA 在ARDS 发病过程中的重要作用，对miRNA 进行干预有可能成为防治 ARDS的新策略。有研究发现PFC 可通过微小RNA 发挥抗炎作用，PFC 可以增加LPS 诱导A549 细胞miRNA-17-3p 表达，并且通过miRNA-17-3p 抑制细胞间黏附分子-1 表达，从而抑制炎症[39]。

3.2 改善通气血流比例 PFC 作为液态呼吸介质进入肺泡，消除了肺泡表面液-气界面，建立起了液-液界面，降低了肺泡表面张力，同时在通气过程中，PFC 的液体压力对肺泡起到了支撑扩张的作用，二者共同作用使塌陷的肺泡复张，增大肺泡通气量[18]。另外，在通气过程中，由于PFC 密度大于水，会沉积在肺重力依赖区。而肺的非重力依赖区是液体通气的主要区域，通气时沉降在肺重力依赖区的PFC 压迫该区血管，使血流转向通气良好区域(非重力依赖区)，从而改善肺通气血流比例，促进气体交换[6]。

3.3 清除肺泡坏死物质 液体通气还可以有效清除肺泡内渗出物和坏死组织，该过程不会干扰表面活性物质的生成和功能。液体通气过程中，PFC 液循环往返于气管和肺泡，可对肺泡和气管进行清洗，将肺泡内的渗出物和坏死物质清除，同时不影响气体交换[40-41]。

3.4 保护肺泡重要细胞 在ARDS 发展过程中，肺泡上皮细胞和肺毛细血管内皮细胞的损伤是重要的病理环节，因此保护上述两种细胞在ARDS治疗过程中具有重要意义。体外试验表明，PFC可保护肺泡上皮细胞和肺毛细血管内皮细胞，避免炎症损伤[42-44]。

4 结语

经过多年研究，液体通气技术在动物试验方面获得较为理想的效果，但临床研究结果并不能令研究者满意。其可能原因：1)动物模型致病因素单一，操作方便，而临床患者病情复杂，干扰因素明显增多；2) 动物试验观察时间短，通常1～3 d，而临床试验观察时间长，通常观察到28 d以上，不排除观察时间长短对研究结果造成影响。但笔者认为，基于已经发表的研究资料，液体通气，尤其是液体通气新模式，对于ARDS 的治疗而言仍然值得期待。今后的主要发展方向可能会集中于：1)PFC 确切的作用机制研究；2)更适合液体通气的呼吸机及和通气模式的创新；3)大样本量的多中心临床研究。

液体通气技术在不断优化，低温、吸入液体通气技术和其他新技术的研究仍在不断探索开展，期待更多高级别循证医学证据的研究成果出现，为液体通气的临床应用提供更多研究基础和数据支持。