帕金森病冻结步态研究进展

张 硕,赵丽丽,姜立刚

(吉林医药学院附属医院神经内二科，吉林 吉林 132013)

冻结步态(freezing of gait，FOG)是当帕金森病(Parkinson’s disease，PD)患者于起步或行进过程中产生的一种脚沾在地板上的特殊感觉，患者尽管尝试着向前迈步，却仍无法移动。数据统计，我国65岁以上的老年人群PD的患病率约为1.5%。国内FOG的发生率为46.62%[1]，而国外的FOG的发生率是32%[2]。此外还有研究表明，FOG在PD早期阶段的发生率为27%，在晚期阶段的发生率可达80%[3]。

1 发病机制

FOG的发病机制复杂，至今仍然未完全阐明。众所周知，PD经典的发病机制是黑质纹状体中的多巴胺能与胆碱能神经元失衡(多巴胺能神经元变性功能减退导致胆碱能神经元相对亢进)[4]，但这并不能解释在一些未经左旋多巴治疗的早期患者中出现FOG的发作，而且有些FOG发生在左旋多巴药物治疗的开期，并且对左旋多巴的治疗反应不佳[5]。这提示多巴胺能神经元通路外的结构存在病变。

人的大脑内主要存在两个胆碱能投射来源[6]，一个是Meynert基底核向大脑皮质的胆碱能投射，而PD患者有广泛的皮质胆碱能神经元的退行性变，并且与认知损害相关[7]。另一个是脚桥核(pedunculopontine tegmental nucleus，PPN)对丘脑的胆碱能投射，相关研究表明其损害与FOG的发生有关[7]。

现代影像学的发展为研究疾病发病机制提供了较为直观的技术手段。Kostic等利用基于体素的形态测量法MRI研究发现，FOG组在左侧额下回、左侧中央前回以及左侧的顶叶下回有明显萎缩[8]。Tessitore等研究发现，PD FOG组与非FOG组相比，左侧枕叶的楔回和舌回、顶叶下部的楔前叶和扣带回后部有明显的萎缩，同时他们还发现受损的额顶叶网络与注意力障碍相关[9]。而在另一项利用静息功能磁共振研究表明，FOG组在右侧额中回、角回的执行力-注意力网络的功能，以及同样在右侧的颞枕叶中视觉网络的功能有着明显的下降，并且与FOG的发作有关[10]。Vandenbossche等提出“认知模型”，认为PD患者的运动自主性受损是由多巴胺能神经元丢失造成的。而为了弥补这个缺陷，需要通过认知功能通路来弥补，尤其是注意力和执行力通路。但是这种代偿不完全，当患者在转弯或是执行双任务时前额叶的功能负担过重，基底节抑制性输出增加，从而导致FOG的发生[11]。

中脑运动区是连接上游前额叶运动皮质和基底节与下游脑干和脊髓相关运动区域的关键结构[12]。中脑运动区由PPN、楔形核、楔下核构成，但其构成存在争议，目前研究比较多的是PPN[13]。PPN含有多种神经元，在喙部以γ-氨基丁酸能神经元为主，而在尾部以胆碱能、谷氨酸能神经元为主。喙部接受基底节输出核-苍白球内侧部/黑质网状部(globus pallidus internus/substantia nigra pars reticulata，Gpi/SNr)的γ-氨基丁酸能神经元的抑制。尾部的神经元投射至下游的脑桥、延髓和脊髓的网状结构，参与姿势与步态的调节[14-15]。

Lewis等提出一种“干扰模型”，是指PD患者脑内纹状体多巴胺水平降低，但残留的多巴胺能神经元仍能产生有限的步态，在此基础上当运动、认知、感觉和情感等信息处理的任务增加时就会造成基底节输出核Gpi/SNr的抑制性输出增加，进而导致下游脑干和脊髓的调节步态中枢活动减弱，导致FOG的发生。并且他们认为相关的外部提示信息并不是导致上述网络负荷增加的主要原因。因为当患者FOG发作时，如果注意力集中于一个外部提示信息，那么可以让其他的信息处理通路暂停，从而“重置”整个网络，使基底节的抑制性输出减少，从而可以重新产生正常的步态[15]。FOG患者姿势与运动调整的中枢可能存在于脑桥与延髓的网状结构中，它使得具有预期姿势调整功能的辅助运动区与具有启动步态的运动皮质“解偶联”[12,16]。Jacobs等通过研究预期的姿势调整幅度与时间提出了FOG发病的“解耦连模型”，它是指预先准备的运动计划与步态起始之间的解耦连可能会导致FOG的发生[17]。

脊髓存在控制步态节律的初级中枢，由具有起搏功能的神经细胞群组成，可以有节奏地刺激下肢的肌肉，因此可以自动地启动并维持步态推进。而且这些起搏器细胞群通过抑制中间神经元与对侧的对应细胞形成相互的突触连接，它们从外周肌肉肌腱传入接收连续的感觉脉冲，因此能够对突然的重力变化产生即时反应[12]。“阈值模型”就是通过研究患者步态的幅度、节律以及双侧协调性，提出FOG发作的模式，它是指在上述步态参数受损的基础上，行走模式达到发生运动障碍的阈值时，即可触发FOG[18]。

2 临床特征

FOG患者的主诉多为“感觉双脚像被胶水粘在地面上一样”。往往在患者步态的起始、转身、执行双任务或者快要到达目的地时发作，一般发作会持续几秒钟，但有些人会持续30 s以上，甚至能达到数分钟[19]。并且FOG多发生在药物治疗的“关期”，发作的频率高，持续的时间长，发生在“开期”的FOG相对较少[5]。

Schaafsma等根据FOG表现形式的不同，将其分为3种类型：①完全运动不能型，是指躯体和肢体完全不能活动;②原地震颤型，是指双腿或双膝在原地交替颤抖;③小步伐拖足行进型，是指患者以一种缓慢的越来越小的步幅向前行走[20]。Zhang等对FOG的特征做了如下总结：①发作时脚或脚趾不能离开地面;②双腿以3～8 Hz的频率交替颤抖;③发作之前常常有步幅的缩短和步速的增加;④发作时有脚被粘在地面上的感觉;⑤FOG可以被外部的线索提示所缓解;⑥发作具有不对称性，是指发作时可能其中一只脚或者在行进中的某一个方向症状会更重[21]。

3 治 疗

3.1 药物治疗

左旋多巴为传统的抗PD药物，对PD各种运动症状均有良好的治疗效果。FOG大多数都发生在关期，可以通过调整左旋多巴类药物的剂量、频率或者换用剂型来缩短关期、延长开期来达到治疗目的。已有实验证明口服左旋多巴可以减少“关期FOG”的发作频率和发作持续的时间，并且早期应用左旋多巴可以降低FOG的发病率[22]，因此左旋多巴仍是治疗FOG的一线用药。Fietzek等通过对20例口服左旋多巴治疗“关期FOG”的PD患者研究观察发现，左旋多巴可以使95%的“关期FOG”得到缓解，但经过左旋多巴治疗后仍有80%的患者会有不同程度的FOG发作[23]。这一研究表明，对FOG的治疗仍然面临许多挑战。还有一些FOG发生在开期，其特点不仅仅在其发生于PD震颤、强直及运动迟缓得到控制的时期，更在于其临床表现会随着左旋多巴用量的增加而加重。因此合理限制左旋多巴的每日剂量是治疗此类FOG的关键。

单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂能够抑制脑内多巴胺降解，从而提高脑内多巴胺浓度。Shoulson等研究表明，接受左旋多巴治疗的PD患者接受司来吉兰治疗达7年，与使用5年后改用安慰剂的患者相比，使用司来吉兰治疗的患者运动能力下降速度较慢，并且可以降低FOG的发病率[24]。

哌醋甲酯是纹状体内特殊的DA转运体阻断剂，可增加脑内DA水平，并且是儿茶酚胺再摄取抑制剂，提高脑内去甲肾上腺素浓度。值得一提的是，Moreau等研究表明哌醋甲酯对开期和关期的FOG都有改善[25]。另一种儿茶酚胺再摄取抑制剂阿托西汀，也被证明对FOG有改善作用[26]。

3.2 电刺激治疗

目前临床上开展比较多的是脑深部电刺激(deep brain stimulation,DBS)，是通过手术方式将电极埋入颅内相关区域，刺激的靶点主要有3个，丘脑、丘脑底核(subthalamic nucleus，STN)及PPN。刺激丘脑对患者震颤的症状效果较好，而对僵直、运动迟缓等轴性症状效果较差。STN-DBS对FOG的改善主要集中在关期，对开期的FOG效果较差。而且对于一些PD患者来说，STN-DBS反而会诱发FOG的发作[27]。

近年来利用非侵入脑部电刺激技术治疗FOG也逐渐开展起来。经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)主要有两种模式：重复脉冲刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)和爆发脉冲刺激(theta burst stimulation,TBS)模式[28]。

rTMS能够改变局部间神经元的兴奋性，并诱导空间上遥远但功能上相互连接的皮质区域的兴奋性发生变化，刺激频率的不同对神经元的兴奋性不同，高频(>1 Hz)为兴奋作用，低频(≤1 Hz)则为抑制作用[29]。有研究表明，在正常服药的情况下，对患者优势侧大脑半球负责下肢运动的初级中枢(lower leg primary motor cortex of the dominant hemisphere，M1-LL)进行10 Hz的高频刺激，发现患者的FOG与身体健康的对照组有明显改善，提示对M1-LL的高频重复经颅磁刺激可能是一种很好的辅助治疗手段[30]。Rektorova等对6个关期FOG患者的背外侧前额叶皮质(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)和M1-LL进行高频刺激，结果发现刺激这两个区域对FOG并没有改善[31]。然而，Lee等对患者M1-LL、DLPFC和辅助运动区(supplementary motor area，SMA)进行高频刺激的研究表明该治疗对FOG有明显改善，并且提出对M1-LL和DLPFC这两个区域的刺激更有效,尤其是对M1-LL的刺激[32]。

TBS是另一种经颅磁刺激模式。Arno等研究在停止抗帕金森药物治疗的情况下对小脑进行TBS，结果显示对FOG无改善，但是可增加以较小步长行走时的速度，减少以接近正常步长时行走的速度[33]。Tard等研究表明，在正常口服药物治疗方案情况下，对脑左侧运动前区进行间断性爆发脉冲刺激)是一种兴奋性刺激，不能改善PD患者FOG的症状[24]。

另一种非侵入性脑部电刺激方式是经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)，虽然其安全性要高于TMS，但是其疗效却没有得到很好的印证[35]。对患者大脑的SMA以1 mA的电流强度进行tDCS，但是PD的姿势调节及FOG并没有改善，作者推测可能是因为电流刺激的强度较小所致。还可以改变电极位置，例如双侧SMA、初级运动区或者运动前区进行刺激来改善FOG[34]。一项多靶点的tDSC研究显示出，同时对DLPFC和M1-LL两个区域进行刺激FOG有明显改善，而单独刺激M1-LL后FOG却没有改善[36]。

目前无创性脑部电刺激的疗效尚不确切，不同的刺激模式和不同的刺激部位对FOG疗效不同。因此未来应在扩大样本量的基础上测定出对FOG改善最合适的刺激模式和精确的刺激靶点。此外有因为电流刺激带来疼痛或是产生了紧张情绪而退出的患者。因此，虽然非侵入性脑部电刺激与脑深部电刺激相比更加安全，但其给患者带来的影响仍不能忽视。