慢性间歇性低压低氧的保护作用研究进展

韦萌欣，窦佳文，陈佰旭，陈志莹，范红艳，任 旷

(吉林医药学院：a.药学院，b.临床医学院，c.基础医学院，吉林 吉林 132013)

高原与平原主要区别是海拔高度的差异。在现代医学领域中，将海拔3 km以上并对人体产生明显反应的地区称为高原。高原环境的特征为低温、低压、低氧。在高原环境下会诱发高原肺或脑水肿等，随着科学技术的发展，高原环境有效地应用于体育训练中，因此，深受研究者的关注。目前，人类主要运用低压氧舱模拟高原环境，以慢性间歇性低压低氧(chronic intermittent hypobaric hypoxia,CIHH)进行干预，观察其在高原训练中的作用及防治疾病的效果。本文对CIHH的保护作用作一综述。

1 CIHH在高原训练中的作用

在适宜海拔的高原上进行有期限、有计划地专项训练称为高原训练。吉林省速滑女性运动员经CIHH干预，10 h/d，海拔2.3～2.5 km低压氧舱模拟环境，赛前连续28 d，白天在平原正常训练，成绩得到提升的同时，机体摄氧、利用氧和血液输送氧气的能力均提高[1]。

步政龙等研究表明运动员从海拔2.6 km到海拔1.6 km各进行为期2周的训练，结束后发现递进间歇跑成绩得到提升，低氧耐受、载氧及肌肉利用氧能力提高。这与促红细胞生成素的分泌，红细胞数目和血红蛋白含量增加有关[2]。男性运动员在高原训练4周后，长跑速度得到提升，血乳酸水平高，考虑为机体的糖酵解供能能力相应提高所致，但训练时间持续过长、训练负荷太大会造成体内乳酸堆积，抑制糖酵解供能，引发疲劳。因肌酸激酶(creatine kinase,CK)主要存在于骨骼肌中，当机体CK活性增强会产生肌肉酸痛，因此控制CK含量是把控高原训练的一种方法[3]。

2 CIHH对心脏的保护作用

2.1 CIHH增强心肌缺氧耐受能力

大量研究显示CIHH可增强心肌抗缺血损伤的能力。研究表明CIHH可在缺血/再灌注过程发挥作用，其机制可能为调控过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子-1表达和糖脂代谢水平,增加超氧化物歧化酶2和过氧化氢酶表达,增加钠钾ATP酶活性,乳酸脱氢酶含量降低[4-7]。

海拔3 km，5 h/d，分别持续28 d和42 d的处理后，心肌梗死范围减小，血压显著恢复，其机制为增强心肌的抗氧化能力及超氧化物歧化酶活性。此外，CIHH增强心肌保护能力与性别、持续时间、强度有关[8-9]。干预42 d可以降低钙超载，通过保护缺血再灌注损伤期INa/Ca和钠钙交换体亚型1蛋白而发挥作用[10]。Anmol实验证实海拔2.5 km治疗1周后可以通过改变肺动脉功能减小心肌梗死面积和增加心室功能[11]。

2.2 CIHH改善心肌结构与功能

28 d(5 km，6 h/d)预处理，可减轻大鼠心脏放射性损伤，改善扩张型心肌病心脏的形态和功能，抑制心脏的扩张性。机制可能与血管内皮生长因子的mRNA及心肌组织低氧诱导因子1α(hypoxic inducible factor-1α，HIF-1α)的上调有关[12-13]。海拔4.6 km，缺氧与常氧各4 d，连续4个周期，可增加心脏的抗氧化酶，表明CIHH对心血管系统具保护作用[14-15]。海拔5 km，6 h/d，持续42 d干预，可以有效抑制心肌肥厚和心功能损伤，对抗血压升高以及改善胰岛素抵抗。机制可能为心脏的抗氧化能力增强，促进内源性抗凋亡因子2(Bcl-2)下调，抑制细胞凋亡基因(Bax)上调，阻止心肌细胞凋亡[16-17]。

3 CIHH的降压作用

经海拔5 km，28 d，6 h/d的干预治疗，CIHH可通过增强阻力血管的舒张和减弱收缩，血管紧张素Ⅱ(angiontoninⅡ,AngⅡ)等指标。表明CIHH具有多种途径发挥降压机制：降低交感神经活性，降低单体G蛋白表达，上调神经元型一氧化氮合酶和内皮型一氧化氮合酶(eNOS)表达，增加NO产生等[18-20]。

CIHH预处理后的小动脉eNOS等表达上调，增强小动脉舒张；抑制血管平滑肌病理性增殖和表型转换；改善T细胞增殖/凋亡比例失调；抑制炎症和细胞增殖预防肺动脉高压[21-23]。经CIHH处理大鼠发现磷脂酰肌醇激酶途径可增加胸主动脉eNOS表达，诱导胸主动脉舒张，增加NO含量等发挥降压作用。此外，CIHH增强胸主动脉对去甲肾上腺素的收缩反应，但同时也降低了胸主动脉对AngⅡ的收缩反应。CIHH(5 km、6 h/d)干预可增加NO浓度，减弱AngⅡ的收缩反应，发挥抵抗高血压作用[24-26]。

4 CIHH对脑组织的保护作用

持续30 d的CIHH(3 km、5 h/d)处理，通过上调Bcl-2和下调核内磷酸化蛋白表达对大鼠低氧损伤后的皮层起保护作用。海拔5 km，28 d的CIHH预处理促进海马锥体神经元和星形胶质细胞的p-p38 MAPK上调；减轻放射性海马损伤。可能为通过增加细胞自噬、抑制海马区内质网应激起保护作用[27-29]。6 h/d的CIHH抑制癫痫发作可能与海马的氧化应激能力有关。CIHH能改善创伤性大鼠脑损伤造成的学习记忆障碍及抗抑郁和焦虑作用，但会损伤协调运动能力，这为脑部疾病的治疗提供新思路[30-32]。

5 CIHH的抗炎作用

一般认为急性低氧可对人体的免疫系统造成损害。而大鼠分别进行14、28和42 d，5 h/d，海拔3 km处理，可对抗急性低氧导致的大鼠淋巴细胞结构损伤。据报道，28 d(5 km，6 h/d)的CIHH预处理可抑制IL-6和TNF-α的表达，降低野百合碱诱导大鼠肺动脉高压的发生并可抑制细胞增殖[33-34]。

关节炎是感染或其他因素引起的炎性疾病，具有难治愈易复发的特点。大鼠经海拔3 km，5 h/d，CIHH预处理28 d，其患炎症率低与HIF-1α-NF-κB等有关，进一步实验发现与Bcl-2或Bax表达有关[35-36]，表明CIHH处理可发挥抗炎作用。

6 CIHH对糖尿病症状的改善作用

我国西藏拉萨地区糖尿病患病率在全国处于低水平。田彦明研究发现，海拔为5 km，6 h/d，持续28 d的CIHH处理可降低2型糖尿病大鼠血脂血压水平，改善其胰岛素抵抗，可能与抑制肝脏的糖异生有关。因缺氧而介导的AMP蛋白激酶激活，葡萄糖转运蛋白4向细胞易位，可增加胰岛素敏感性[37-38]。

综上所述，慢性间歇性低压低氧不仅可以应用在体育训练中，也可在心脏病、高血压、关节炎、糖尿病等疾病的防治中起作用。但对其机制还需要进行不断地研究，以便更好地服务于临床。