DAA治疗合并抗NMDAR脑炎的丙型肝炎(混合型可能)1例

张伟 王锋 严瑞 陈章乾 郑敏 张黎黎 王九萍

患者为青年女性，28岁，主因“舌头麻木伴反应迟钝1周，发作抽搐1 d”于2018年11月1日就诊至北京宣武医院，头颅MRI及全腹部MRI均未见异常，住院期间外送协和化验自身免疫性脑炎，抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA)(血)1：10+；NMDA(脑脊液)1：100+，给予激素冲击治疗(甲强龙500 mg起始)，并预防激素相关并发症，控制癫痫发作。化验检查丙肝抗体：12.01 S/CO，病毒定量：8.59×106IU/mL。当时出院诊断为：NMDA受体(NMDAR)抗体脑炎 症状性癫痫 慢性丙肝。出院后给予：口服小剂量激素治疗，口服拉莫三嗪 50 mg ，每12 h一次，苯巴比妥 30 mg，1/8 h，劳拉西泮0.5 mg 每晚睡前口服。患者无手术、外伤史，无输血史、无食物药物过敏史，有纹眉史。患者为进一步治疗丙型肝炎于2019年3月26日就诊至西京医院感染性疾病科门诊，我院查高敏丙肝病毒定量：9.85×106IU/mL，血常规、肝功能、肾功能均无异常，乙肝表面抗原、梅毒及HIV抗体均阴性。肝脏超声：肝脏大小形态未见异常，肝纤维化扫描F0。丙型肝炎基因分型1b型。建议启动DAA治疗，可选择索磷布韦维帕他韦(丙通沙)、艾尔巴韦格拉瑞韦(择必答)等治疗。最终患者选择了艾尔巴韦格拉瑞韦进行治疗。经检索药物间相互作用，艾尔巴韦格拉瑞韦与拉莫三嗪、劳拉西泮均无临床显著相互作用，可以一起应用，艾尔巴韦格拉瑞韦与苯巴比妥禁止一起使用，经与神经内科会诊协商，将苯巴比妥逐渐减量，1月后停用苯巴比妥。停用后启动艾尔巴韦格拉瑞韦抗病毒治疗。治疗15 d后门诊复查高敏丙肝病毒定量：4.18×104IU/mL，较治疗前丙肝病毒定量基线水平有所下降，嘱继续原方案治疗，治疗28 d时再复查。DAA治疗28 d复查血常规、肝功能、肾功能均正常，高敏丙肝病毒定量6.45×106IU/mL，较DAA治疗15 d时病毒定量有所上升，鉴于患者依从性较好，鉴于艾尔巴韦格拉瑞韦说明书仅针对1b型丙肝，考虑到患者存在混合型感染可能，再次重新复查丙肝基因分型，并送外单位1份血样同时检测基因分型，本次复查结果回报：丙肝基因分型2a型。再次启动DAA治疗，因有所顾虑患者为DAA经治患者，建议患者使用索磷布韦维帕他韦+利巴韦林联合抗病毒治疗，患者本人自觉担心利巴韦林副作用，经协商及知情同意后，口服索磷布韦维帕他韦单药抗病毒治疗，嘱治疗2周复查丙肝病毒定量，治疗2周后患者门诊复查高敏丙肝病毒定量显示：<15 IU/mL，嘱其治疗12周后再次复查。患者DAA治疗结束后复查高敏丙肝病毒定量显示扩增阴性，其余常规检测结果均在正常范围内。随访至治疗结束后12周复查高敏丙肝病毒定量显示扩增阴性，达到SVR12，患者至今还在定期随访中，未见复发。DAA治疗结束后，患者于神经内科门诊采用免疫抑制剂(马替麦考酚酯)等对症治疗NMDA脑炎至今。

讨论丙肝基因型的起源时间、起源地、传播方式不同，故HCV基因型的分布具有明显的地域性。在我国南方以1b型和6a为主，其次是2a、3a和3b，但是在北方多以1b和2a型为主，6a相对较少。当今人员往来频繁、血制品广泛使用、静脉药瘾和不洁医疗器具使用等诸多因素影响下，不同地区的HCV基因型分布也在不断发生变化[1]。近年来混合型感染的病例逐渐有报道，本例病例考虑存在混合型感染可能，初次丙肝基因分型为1b型，择必答DAA治疗后病毒定量有所下降，后又出现病毒定量的反弹，考虑可能药物抑制了其中的一种亚型，另外一种基因型被激活可能，随即出现病毒定量的再次升高，再用泛基因型药物治疗后，病毒应答效果良好达到了SVR12。抗NMDAR脑炎属于自身免疫性脑炎的一种，多好发于青年女性。Vitaliani等[2]研究发现伴有卵巢畸胎瘤的4例年轻女性患者均出现意识障碍、精神症状、癫痫、中枢性低通气等症状。该病一线免疫治疗主要包括大剂量糖皮质激素的冲击治疗等，二线治疗方案主要依赖免疫抑制剂的使用。本例患者首先采用激素冲击治疗，DAA治疗结束后采用免疫抑制剂治疗。HCV感染可出现肝外自身免疫紊乱的表现，轻者可为血清自身抗体等实验室结果异常，重者则可出现自身免疫病的临床症状。合并抗NMDAR脑炎的病例极为罕见，到目前为止，国内外尚无针对合并自身免疫现象丙型肝炎的明确治疗指南[3]。治疗方面根据患者的临床特征确切评价“病毒”和“肝外自身免疫”的严重性和活动性，针对疾病当前主要矛盾制定 或以抗病毒为主，或以免疫抑制为主，或同时兼顾两者的个体化治疗方案。