红细胞分布宽度在肝脏疾病中的应用进展

吴佳雨 张秉强

红细胞分布宽度(RDW)是反映红细胞体积异质性的指标，其值在计算公式上由(红细胞体积的标准差/平均红细胞体积)×100%得出[1]，即红细胞体积的变异系数。许多年来RDW几乎仅应用于诊断贫血相关疾病[2]，而近年开始广泛用于慢性阻塞性肺疾病[3]、心力衰竭[4]、冠心病[5]、肾功能不全[6]及各系统肿瘤[7]等疾病中，也有研究显示RDW在临床中运用不仅限于慢性疾病人群，也可作为一般人群的预后指标[8]。本文就RDW在肝脏疾病中的应用进展作一综述。

一、病毒感染相关性肝炎

(一)乙型肝炎 RDW与乙型病毒相关性肝病的严重程度：一项meta分析[9]共纳入24个符合纳入标准的研究，包含了3 272例乙肝患者和2 209例健康人。结论显示：RDW值在HBV相关肝脏疾病中升高，且急慢性肝衰竭(ACLF)和肝硬化患者的RDW明显高于慢性乙肝(CHB)患者，CHB患者的RDW明显高于健康人，故RDW与疾病严重程度相关，提示RDW水平可以区分CHB与健康人、ACLF与肝硬化患者。

RDW与乙型肝炎病毒相关性肝病预后：Lou等[10]曾报道RDW是CHB患者3个月死亡的独立预测因子，但其随访时间短，纳入人数较少。Wang等[11]回顾性纳入了398例CHB相关性肝硬化(CHB-LC)患者并随访至终点，随访值中位随访时间长达33.9月，经过对CHB-LC患者进行多变量Cox回归分析，明确RDW为CHB-LC相关肝脏病死亡率的独立预测因子，RDW预测CHB-LC患者1年、3年、5年死亡的AUROC分别为0.696、0.668、0.628。以15.1%为截点，RDW>15.1%的CHB-LC患者的死亡率是RDW<15.1患者的2.2倍。RDW不仅可以评估乙肝患者病情严重程度，还可以预测HBV相关性肝硬化患者预后，猜测主要机制有以下几种。(1) 炎症：炎症影响铁代谢，限制促红细胞生成素生成，降低了红细胞的存活率。炎症细胞因子抑制红细胞成熟，加速未成熟大体积网织红细胞进入外周循环，从而导致RDW增加。(2) 营养缺乏：慢性乙型肝炎患者由于长期食欲减退，体内缺乏铁剂、VB12、叶酸等物质，微量元素的缺乏导致了机体贫血，从而增加了红细胞体积的异质性。(3) 氧化应激：氧化应激是指机体氧化与抗氧化之间的平衡被打破，过度的抗氧化反应损伤了核酸、蛋白质、脂质等物质。氧化应激通过损伤红细胞，降低红细胞寿命，使循环中红细胞异型性增加。(4) 门静脉高压：门静脉高压导致脾肿大，加速红细胞破坏，未成熟红细胞向外周血释放，从而使RDW升高。

(二)丙型肝炎 金蕾等[12]在一项回顾性研究中收集了慢性丙型肝炎(HCV)和HCV肝硬化患者共120例，结果发现HCV肝硬化患者的RDW明显增加，HCV-RNA阳性组与HCV-RNA阴性组之间RDW无明显差异，即RDW改变与是否感染HCV无关，而与疾病进展有关，但与HBV不同的是，HCV患者的RDW与健康组差异无统计学意义，考虑与研究人群均为中国人有关，我国慢性HCV病情进展较HBV普遍缓慢，故HCV患者与健康组在RDW水平上无明显差异。

(三)戊型肝炎 目前鲜少有RDW与戊型肝炎相关的研究，在Wu等[13]的研究中探讨了关于RDW、中性粒细胞/淋巴细胞(NLR)、红细胞分布宽度/淋巴细胞(RLR)三个指标对戊型肝炎患者肝衰竭的预测作用。结论提示，RDW可以预测HEV患者肝衰竭的发生，其敏感性和特异性为(0.58,0.67)，但不如RLR。此外，RDW、NLR、RLR对HEV相关的肝衰竭预后无任何关系。

二、非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种与胰岛素抵抗、遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，目前认为NAFLD是代谢性疾病在肝脏的表现，是全球最常见的慢性肝病，普通成人的NAFLD 患病率介于 6.3%～45%。

Yang等[14]在研究中发现NAFLD患者的RDW明显高于对照组，故推测RDW是NAFLD的一个预测因子，这也是第一个建议将RDW作为NAFLD预测因子的研究。而Kim等[15]则发现RDW升高与NAFLD的进展期纤维化独立相关，但其研究具有一定限制性，所有患者并未通过活检明确纤维化程度，Dogan等[16]的研究中所有纳入者均采取了肝活检标本，进一步证实RDW是评价非酒精性脂肪性肝炎症程度的一种灵敏、特异的非侵入性指标。RDW以13.3%为截点，区分轻度和重度炎症的特异性为73.3%，敏感性为79.5%。

RDW作为NAFLD病情评估指标的机制尚不明确，主要考虑与炎症和氧化应激有关。炎症反应不仅影响铁代谢，抑制促红细胞生成素产生，还缩短红细胞寿命。目前RDW与NAFLD相关研究仍较少，RDW的动态改变在NAFLD患者的疾病进程是否存在意义，以及RDW是否与NAFLD患者预后及并发症有关尚无研究证实，更多的多中心、随机、前瞻性研究需要进一步开展。

三、自身免疫性肝病

自身免疫性肝病是一组由于自身免疫异常导致的肝脏疾病，其特点是血清中包含自身抗体，包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎以及其他自身免疫病所致肝脏受累。

(一)自身免疫性肝炎(AIH) 研究表明，AIH患者的肝脏病理变化是以淋巴细胞和浆细胞浸润为主的炎症，炎症也是肝纤维化和肝硬化发展的主要因素[17]。有效评估肝脏炎症，选择最佳治疗时机能够得到更好的治疗效果并改善AIH患者预后。肝脏活检一直被认为是肝脏疾病组织学分期的金标准，但由于其成本高、采样误差、观察者差异及并发症等缺点，肝脏活检在临床运用中受到限制，因此，当前临床实践中需要一个创伤小、成本低、客观的指标评估肝脏炎症程度。Wang等[18]回顾性纳入了92例AIH患者，按Scheuer评分将所有患者分为显著炎症组和轻度炎症组。结果显示，RDW水平与肝脏炎症分级呈正相关，RDW预测明显炎症的ROC面积为0.739，敏感性和特异性分别为67.80%和75.76%，RDW不仅是显著炎症的独立预测因子，诊断效果还优于丙氨酸氨基转移酶(P=0.003)和免疫球蛋白G (P=0.049)。

(二)原发性胆汁性胆管炎(PBC) Wang等[19]共纳入了93例PBC患者，按照肝活检结果分为早期组和晚期组，经过统计分析，晚期组的RDW明显高于早期组，RDW预测PBC患者组织学严重程度的ROC曲线下面积为0.66，特异度可高达92.9%，而灵敏度仅为33.3%，提示RDW可作为一个排除重度PBC的良好指标。PBC实质上是一种自身免疫性疾病，以血液中主要炎症细胞因子升高为主要特征，如IL-5、IL-6、IL-10等。推测RDW在PBC患者中显著升高的主要机制为炎症因子所介导，其次是营养缺乏和门静脉高压。目前关于RDW与PBC相关的研究甚少，主要机制尚不明确，仍需更多设计良好的临床研究深入探究RDW与疾病之间的潜在机制。

四、肝硬化

肝硬化是由一种或多种病因长期、反复作用导致弥漫性肝损害，早期由于肝脏代偿功能较强可无明显症状，晚期则可出现肝功能损害和门脉高压等失代偿表现。肝硬化失代偿期(AD)为肝脏疾病终末状态，预后较差，故在病情较稳定时评估患者死亡的风险，有助于鉴别患者临床风险程度，节省人力和物质资源。据研究显示[20]，RDW可独立预测急诊科肝硬化急性失代偿患者1个月的死亡率。这是一项回顾性研究，无法用最新的评分标准将所有AD患者区别于肝衰竭患者，因此其短期死亡率可能高于既往研究，故将来需要更多前瞻性研究证实这一结论。

五、原发性肝细胞肝癌(pHCC)

目前已有较多研究显示，RDW与肺癌[21]、卵巢癌[22]、非霍奇金淋巴瘤[23]等多种恶性肿瘤预后及分期有关，Wei等[24]研究显示，pHCC患者的RDW显著高于健康对照组，RDW与白蛋白呈负相关，与PT呈正相关，且RDW随着Child-Pugh评分等级增高而增高，故RDW可以作为评估pHCC患者肝功能的指标。另外，该研究提出RDW与肝癌患者分期无关，此结论与之前研究相悖，可能是不同分期的RDW差异被共同的肝损伤所掩盖导致，Zhao等[25]在研究术前RDW在肝癌根治切除术中意义时就发现，RDW与肝癌分期有关联。

RDW不仅可以评估pHCC患者肝功能状态，还可以预测死亡风险。有文章报道[26]，RDW是pHCC的独立生存预测因子，在肝癌诊断后的第一年内，诊断时所测RDW值>14.6%的患者的死亡风险是RDW<14.6%的4.2倍。在一项多中心前瞻性队列研究中也发现[27]，基线RDW是接受索拉菲尼治疗的肝癌患者短期生存的独立危险因素，由RDW、CLIP评分和索拉菲尼相关性腹泻三个变量组合的logistic回归模型对3个月生存期具有良好的预测准确性，其AUROC可达0.815。

“肝炎-纤维化-肝癌”被认为是肝癌发展的三部曲，在纠正贫血，以及排除营养不良的患者后，RDW仍然与死亡率有密切的关系，故推测主要机制与肝癌患者机体长期炎症状态有关，但目前尚无确切的证据证明RDW的升高与炎症直接相关。

六、小结

肝脏疾病早期症状不明显，肝病确诊依靠肝活检。肝活检是肝脏纤维病变严重程度的金标准，但因其涉及费用、创伤等问题，临床中较少患者通过肝活检诊断肝脏疾病，通常是临床医生结合病史、临床症状、实验室检查及影像学结果综合判断，因此有必要确定一个良好的诊断及预测模型，而RDW是血常规中的一个指标，具有价格低廉、操作简单、客观、创伤小等优势，但当前临床研究仍较少，更多的设计严谨、多中心、前瞻性随机对照研究需继续开展。就目前各研究成果显示，RDW有诊断及预测肝脏疾病的功能，但其灵敏度及特异性稍低，未来研究可以基于融合更多临床简单易获取的指标建立模型，从而提高准确性。