自身免疫性脑炎的治疗研究进展

谢国民 陈洁 吴喜萍

自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）是一种涉及中枢神经系统的免疫介导性疾病。2007年Dalmau等[1]首次报道了抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）脑炎，至此打开了AE研究的新篇章。2016年《The Lancet Neurology》首先提出了AE的诊断方法[2]。2017年中华医学会神经病学分会发布了《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》[3]，规范了我国对AE的诊治。2020年关鸿志等[4]在AE规范化诊疗的基础上提出个体化治疗。多项研究表明，患者的预后受治疗时机的影响，早期诊断和治疗对于获得良好的疗效非常重要。迄今为止，AE的治疗方法借鉴了风湿性疾病和其他免疫介导的中枢神经系统疾病的治疗[5]。具体治疗措施包括免疫调节治疗、对症处理、手术切除相关肿瘤等。现对AE的治疗研究进展报道如下。

1 AE的规范化治疗

1.1 免疫调节治疗

1.1.1 一线免疫调节治疗 包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）和血浆置换（plasma exchange，PLEX）/免疫吸附（immunoadsorption，IA）。糖皮质激素可以非特异地诱导淋巴细胞凋亡，抑制体液免疫。丙种免疫球蛋白具有免疫替代和免疫调节的双重治疗作用。在患者无禁忌证情况下，建议糖皮质激素与IVIG联合使用[4]。对于重症患者，建议采用糖皮质激素大剂量冲击治疗；对于轻症患者，可直接采用口服激素治疗。减停激素不宜过快，一般6个月左右，过程中需要关注病情的波动与复发。IVIG可以采用单轮或者重复使用，每轮应足量。重复或者多轮IVIG适用于重症AE患者和复发性AE患者[3]。目前，尚无强有力的证据表明IVIG和PLEX在疗效上存在差异[6]，但在治疗中通过PLEX会移除IVIG，因此，不推荐在IVIG治疗后立即进行PLEX治疗[7]。IA相较于PLEX，更有针对性地去除蛋白质，可避免PLEX的缺点（如感染或发生过敏反应）以及对凝血的影响，但IA疗法需引入侵入性抗体，较IVIG缺乏方便性和即时性[8-9]。

1.1.2 二线免疫调节治疗 利妥昔单抗与静脉用环磷酰胺最为常用，主要用于一线免疫治疗效果不佳的患者。利妥昔单抗是一种靶向CD20分子的人鼠嵌合型单克隆抗体，表现出与B细胞表面CD20分子的高亲和力，使体内B淋巴细胞数量大大减少，最初被批准用于治疗非霍奇金B细胞淋巴瘤。2016年Lee等[10]报道了利妥昔单抗作为AE二线免疫疗法的有效性和安全性。在国外，50%以上的抗NMDAR脑炎患者采用利妥昔单抗治疗。我国目前建议在一线免疫治疗无效的情况下，可在其后1～2周使用，但需要注意其加重感染的风险与不良反应[3]，如慢性病毒感染活化、进行性多灶性白质脑病等[11-12]。环磷酰胺是一种烷基化剂，可抑制B细胞和T细胞的增殖。相较于利妥昔单抗，环磷酰胺较为价廉；相较于一线免疫疗法，环磷酰胺可直接抑制淋巴细胞增殖；就其他未被纳入一线二线的药物而言，环磷酰胺的使用临床经验更为成熟，但其潜在的严重不良反应，如骨髓抑制、不孕症、出血性膀胱炎和恶性肿瘤风险可增加，使其优先使用的级别降低[13]。

1.2 对症治疗

1.2.1 癫痫 癫痫发作是AE最常见的临床表现之一，发生率可达60%～100%。引起早期频繁癫痫发作的AE抗体类型包括抗谷氨酸脱羧酶65（glutamic acid decarboxylase 65，GAD65）、抗脑衰蛋白反应媒介蛋白 5（collapsin response mediator protein 5，CRMP-5）、抗神经元核抗体1型（anti neuronal nuclear antibody 1，ANNA-1）、抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白 1（leucine-rich glioma inactivated protein 1，LGI1）、抗 γ-氨基丁酸 B 受体（γ aminobutyric acid B receptor，GABABR）、抗 NMDAR 抗体[14-15]。早期免疫调节治疗联合抗癫痫药物（antiepileptic drugs，AEDs）联合治疗，是改善伴有癫痫发作的AE预后的关键措施。AE的抗癫痫治疗药物包括广谱AEDs，如苯二氮花卓类、丙戊酸钠、左乙拉西坦、拉莫三嗪和托吡酯等。终止癫痫持续状态的一线AEDs包括地西泮或者咪达唑仑静脉推注；二线药物包括丙戊酸钠；三线药物包括丙泊酚[3]。电压门控离子通道在神经元的兴奋性以及物质传递方面起着至关重要的作用，其也是众多AEDs的作用靶点[16]。在AEDs开始治疗后的2～4周即可看到患者对药物的反应[17]。一项荟萃分析研究显示，AEDs总体有效率为10%，其中电压门控钙通道抗体阳性的AE患者有效率为11%，控制效果良好的AEDs中73%为Na+通道阻滞剂[18]。另一项荟萃分析认为，年龄较大、治疗开始前癫痫样发作持续时间较短是对AEDs反应较好的预测因素[19]。目前，对于不同抗体介导的 AE是否有相对特异性的AEDs，尚无定论[20]。恢复期AE患者一般不需要长期维持AEDs治疗。

1.2.2 精神症状 抗精神病可以选用的药物包括奥氮平、氯硝西泮、丙戊酸钠、氟哌啶醇和喹硫平等[3]。如需联合使用多种药物控制精神症状，需注意药物对意识水平的影响和锥体外系的不良反应等。AE患者通常对抗精神病药物不敏感，症状是否控制主要取决于免疫治疗的效果，免疫治疗起效后应及时减停抗精神病药物[4]。

1.2.3 认知障碍 多数AE患者在疾病不同阶段均可出现认知障碍，约15%患者以进行性认知下降为首发症状。虽然多数AE患者对免疫调节治疗及肿瘤切除反应良好[17，21]，但随访发现，部分已经回归工作或生活的患者仍存在不同程度的认知障碍[22]。延迟治疗可能是长期遗留认知障碍的相关危险因素。因此早期识别和治疗有助于改善认知障碍预后。

1.3 肿瘤的治疗 AE与肿瘤密切相关。抗NMDAR脑炎最常合并卵巢畸胎瘤[1]；抗LGI1、抗接触蛋白相关蛋白 2（contactin-associated protein 2，CASPR2）抗体脑炎可合并胸腺瘤；抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异吧恶唑丙酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）脑炎常合并肺癌、乳腺癌及胸腺肿瘤等；50%的抗GABABR脑炎伴有肿瘤，其中大多是小细胞肺癌或其他神经内分泌肿瘤；45%的抗代谢型谷氨酸受体5（metabotropic glutamate receptor 5，mGLuR5）抗体脑炎合并霍奇金淋巴瘤，且神经精神症状诊断早于肿瘤诊断2～11个月[23]。副肿瘤性自身（免疫性）抗体与肿瘤的相关性更为显著；抗Hu抗体多与小细胞肺癌相关；抗Yo抗体阳性患者合并乳腺癌或卵巢癌的概率高达90%以上；抗Ri抗体是乳腺癌或小细胞肺癌的特异性标志之一；抗Ma抗体主要见于合并睾丸生殖细胞瘤患者[24]。

肿瘤常常在副肿瘤症状之后才被检出。因此，在一般检查手段未明确肿瘤的情况下，应密切随诊和复查。普遍认为，在AE治疗中，相关肿瘤应尽早切除；恶性肿瘤应采用及时手术、放化疗等综合抗肿瘤治疗[3]。有文献报道，与未行抗肿瘤治疗的AE患者比较，及早抗肿瘤治疗的重症AE得到有效改善，且脑炎病程缩短[25]。若不能及时清除相关肿瘤，即使一线免疫治疗有效，脑炎的复发率也相对较高[26]。

2 AE的个体化治疗

不同抗体介导的AE均有其特定的临床表型和病程规律。年龄、病情严重程度、社会需求、经济条件等因素均可影响AE的个体化治疗。例如，多数AE呈急性或亚急性起病，而对于慢性化趋势的抗IgLON家族蛋白5（IgLON5）脑病患者，有必要采用更积极的长程免疫治疗方案[27]。新近研究发现，抗谷氨酸脱羧酶抗体阳性的AE患者长期预后不佳，长程免疫治疗是否能覆盖其慢性病程而改善预后，有待进一步研究[4]。此外，抗NMDAR脑炎多发生于青少年，在制定免疫治疗方案、复诊和调整药物节点时，需兼顾患者的休学、复学周期，尽可能减少对学业的影响。有研究发现，目前国内AE治疗以一线免疫治疗为主，其中重症患者采用多轮IVIG的强化免疫治疗方案效果良好。对于难治型和复发型AE，建议采用个体化长程免疫治疗，加用口服免疫抑制剂作为添加治疗或用作预防疾病复发[28-29]，同时在用药期间应动态监测体液免疫状态，及时调整剂量。在拟停药前，需进行临床与免疫指标评估，如周围血B细胞在减药后升高则提示复发风险高[4]。部分多重抗体阳性的患者，其临床表现较单一抗体阳性的患者更为严重或出现叠加综合征，临床诊断难度大大增加，但在治疗上与单一抗体的AE基本一致，均以一线免疫治疗为主。

3 AE治疗的新方向

3.1 托珠单抗 托珠单抗是针对IL-6受体的单克隆抗体。在自身免疫性神经系统疾病中，有研究证实托珠单抗对视神经脊髓炎和视神经脊髓炎谱系疾病的耐药病例疗效确切[30-31]。Krogias等[32]报道了1例成功使用托珠单抗治疗耐药（型）CASPR2抗体脑炎的病例，显示了托珠单抗治疗耐药AE的治疗潜力。Lee等[33]最近的一项观察性研究也表明，对于利妥昔单抗没有充分反应的AE患者，托珠单抗有可能改善其症状。

3.2 低剂量IL-2 IL-2是调节性T细胞分化、生存和功能的关键调节因子，在自身免疫耐受方面发挥作用[34]。低剂量IL-2可以选择性地激活调节性T细胞，因为调节性T细胞对IL-2的激活阈值低于效应T细胞[35]。有研究报道，低剂量IL-2在丙型肝炎病毒性血管炎、系统性红斑狼疮等疾病的治疗中，具有改善调节性T细胞数量和功能的作用，可使其临床获益[13]。Lim等[36]对10例难治性AE患者进行了低剂量IL-2治疗的可行性评估，这些患者接受了4～5个周期的低剂量IL-2治疗后，改良的 rankin 量表（modified rankin scale，mRS）中位数评分从3分变为2分。

3.3 硼替佐米 硼替佐米是一种可以消耗浆细胞的蛋白酶体抑制剂，已被批准用于治疗多发性骨髓瘤[37]。目前，已有少部分研究报道硼替佐米治疗严重抗NMDAR脑炎的临床效果以及安全性[13]。然而，疾病的缓解可能是疾病自然进程的一部分以及长期治疗或多种免疫药物联合治疗的作用。硼替佐米的疗效可能需要更多的治疗经验。

4 小结

早期积极治疗对AE的疗效值得肯定，因此早识别、早诊断尤为重要。AE诊治的规范化与个体化相辅相成、需要并重。目前研究抗NMDAR脑炎相对较多，其他类型研究相对较少，但在治疗上可作参考。每种免疫调节或对症治疗药物都有各自的优缺点，需要将这些药物适当组合，相互补充，达到协同作用。此外，多项研究的结果支持二线治疗药物的应用，也证明了一些替代治疗方案的潜力。然而，这些研究中纳入的患者数量较少，而且这些药物主要用于耐药或更严重的病例，所得数据容易出现严重偏倚[3，10-13]。因此，更为完善的治疗流程还需要进一步研究。

（本文由浙江省医学会推荐）