微生物-肠-脑轴在阿尔茨海默病中作用的研究进展▲

朱小敏 陈 炜 洪煌忠 匡龙娇

(1 广西中医药大学研究生院，南宁市 530001，电子邮箱：671369756@qq.com；2 广西中医药大学第一附属医院脑病一区，南宁市 530023)

【提要】 阿尔兹海默病(AD)是老年人群常见的一种中枢神经系统退行性疾病。随着社会人口老龄化逐渐加重，罹患AD的人数也在逐年增加，这将给患者家庭和社会造成沉重负担。微生物-肠-脑轴在精神疾病中的作用受到广泛关注，肠-脑轴是中枢神经系统与肠神经系统之间形成的双向传导通路，联系着大脑与肠道。越来越多的研究表明肠道微生物可通过与肠-脑轴的相互作用影响AD的发生和发展。本文就微生物-肠-脑轴在AD发病中作用的研究进展进行综述。

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)又称为老年性痴呆，好发于老年人，以记忆力减退为主要表现，可伴有人格、情志等改变，该病严重威胁广大中老年人的健康[1]。预计到2050年，全球痴呆症病例将增加到1.315亿[2]。由于我国人口基数大，随着社会人口老龄化加剧，AD患病率将日益增高，目前AD已成为社会关注的公共卫生问题之一。因此，有效防治AD、延缓AD进程，具有十分重要的现实意义。AD复杂的病理机制尚未明确，其主要神经病理特征为中枢神经元大量丢失，β-淀粉样蛋白在细胞外沉积而形成老年斑，Tau 蛋白超磷酸化后在细胞内累积而形成神经纤维缠结[3]。微生物群生态失调可引起多种生理和心理疾病，而改善肠道微生物状态可缓解这些疾病[4]。近年有研究表明，肠道功能失调可能是导致AD的重要机制[5-6]。因此，肠道菌群、肠道功能与AD之间的关系受到广泛关注。本文针对微生物-肠-脑轴在AD发病与治疗中的作用展开综述，为AD的防治提供新的线索。

1 微生物-肠-脑轴的概述

人体内共生的微生物多达100万亿个，是人体细胞数量的10倍，且大部分定居于胃肠道内，这些定植于胃肠道的微生物统称为“肠道菌群”，其中占比例最大的两个菌门是厚壁菌门和拟杆菌门，其次是含量相对较低的变形杆菌门和放线菌门[7]。肠道微生物在调节宿主免疫防御功能中发挥着重要作用，其中有益菌占总数的90%以上，主要是双歧杆菌和乳酸杆菌的部分菌群[8]。

人体肠道微生物、肠道神经系统、自主神经系统与中枢神经系统组成的复杂信号网络系统，称为微生物-肠-脑轴。研究表明，肠道微生物可通过自主神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴、免疫系统等多种途径作用于中枢神经系统[9-10]，即通过肠-脑轴调节脑的功能，参与神经精神疾病的发病过程，如AD、焦虑症、抑郁症、自闭症、帕金森病等[11]。肠道菌群能合成和释放神经递质和神经调节剂，例如大肠埃希菌可产生去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺，乳酸杆菌会释放乙酰胆碱和γ-氨基丁酸，链球菌和肠球菌可产生5-羟色胺，芽孢杆菌可产生去甲肾上腺素和多巴胺，这些产物可通过微生物-肠-脑轴调节大脑神经元活动，对大脑发育和行为产生重大影响[12-13]。其中，5-羟色胺是胃肠道中重要的神经递质,肠道中产生的5-羟色胺占人体内5-羟色胺总量的95%[14]，其被认为是情绪障碍发病机理中最重要的生物学底物[9]。有学者发现，AD患者血清与脑脊液中的5-羟色胺和多巴胺水平呈低表达,并且与疾病严重程度呈正相关[15]。因此，肠道菌群可通过多种途径影响宿主的神经系统功能和行为方式，且与AD有着重要的相关性。

2 微生物-肠-脑轴在AD中的作用

2.1 肠道菌群诱导的神经炎症参与AD的发病

2.1.1 肠道菌群淀粉样蛋白诱导脑内蛋白质相关的神经炎症：肠道发生细菌感染可能是触发AD的原因之一。肠道内菌群可产生大量淀粉样蛋白，因此肠道发生细菌感染可导致淀粉样蛋白的异常积累，这加剧了淀粉样蛋白的错误折叠，有助于AD病理改变的形成；此外，肠道细菌产生的功能性淀粉样蛋白可启动先天免疫系统，从而增强针对大脑淀粉样蛋白(例如β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白)的炎症反应，而这可诱导脑内β-淀粉样蛋白的聚集，并加剧淀粉样蛋白的错误折叠[16]。众所周知，AD的两个核心神经病理学变化正是错误折叠的β-淀粉样蛋白在细胞外沉积形成的老年斑，以及过度磷酸化的Tau蛋白在神经元内积累形成的神经纤维缠结。这些蛋白质聚集体的累积会触发神经炎症、氧化应激及线粒体损伤，从而导致神经元及脑白质丢失[17]。

2.1.2 肠道菌群淀粉样蛋白诱导神经系统免疫细胞相关的神经炎症：小胶质细胞、星形胶质细胞是中枢神经系统内的两种免疫细胞，其中小胶质细胞可被肠道菌群分泌的淀粉样蛋白激活，持续激活的小胶质细胞又会进一步激活星形胶质[18]。有研究表明，小胶质细胞、星形胶质细胞和淀粉样斑块附近的补体被激活后所引发的神经炎症，在AD的发病过程中具有重要作用[19-20]。其中，小胶质细胞激活后会产生细胞因子、趋化因子、诱导型一氧化氮合酶、环氧化酶和自由基等炎症介质，可损伤神经细胞并导致神经元功能障碍[21]。此外，被活化后的星形胶质细胞中趋化因子CXCL10的表达水平明显升高，而趋化因子CXCL10形成过程中产生的干扰素γ、肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β、一氧化氮等炎性因子可参与炎症反应并损伤神经元，导致β-淀粉样蛋白蓄积[22]。

2.1.3 脂多糖和三甲胺氮氧化物通过血脑屏障引发的炎症：脂多糖是革兰阴性细菌细胞壁的主要成分,是炎症启动因子，其可经受损肠黏膜屏障进入血液循环，并可通过血脑屏障损害中枢神经系统中神经元的稳态[23]。有学者发现，AD患者的海马组织和上颞叶组织中脂多糖浓度显著升高，并推测脂多糖可能可穿越血脑屏障等具有保护性的生理屏障进入中枢神经系统，引发神经炎症反应，进而导致认知功能和精神行为改变[24]。还有研究表明，脂多糖可激活炎症信号传导途径，对AD的神经炎症具有潜在影响[25]。

此外，肠道菌群可代谢多种有害产物，也可促进神经系统退行性病变的发生、发展。三甲胺氧化物(trimethylamine oxide，TMAO)是由富含胆碱和磷脂酰胆碱等物质的食物通过肠道菌群代谢后，经肝脏氧化而生成的一种代谢产物[26]。当血浆TMAO水平升高时，促炎细胞因子表达增加，炎症指标肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和C反应蛋白过度表达，这表明TMAO在介导炎症过程中具有重要作用[27]。Del Rio等[28]在人的脑脊液中检测到TMAO，并发现TMAO可通过减少紧密连接蛋白(例如Claudin-5和紧密连接蛋白1)的表达来破坏血脑屏障，从而进入大脑。TMAO是与AD主要病理改变显著相关的肠道菌群代谢产物，已有学者发现，AD患者脑脊液中的TMAO水平明显高于正常人，并且脑脊液中的TMAO水平升高与AD患者的磷酸化Tau蛋白这一病理改变和神经元变性相关[29]。此外，还有研究表明，TMAO与AD的疾病易感性、认知能力下降有关[30]。

2.2 益生菌通过微生物-肠-脑轴发挥治疗AD的作用 肠道菌群可分为有益菌与有害菌，益生菌即为对人体有益的活性微生物，被定义为“活微生物”[31]，其中最常见的益生菌为双歧杆菌与乳酸杆菌。益生菌不仅作用于肠道，还影响整个菌群-肠-脑轴的相互作用[32]。益生菌治疗不仅可以有效地抑制条件致病菌过度生长,使肠道菌群维持平衡,并保护肠黏膜屏障[33]，还可恢复受损的神经功能，从而改善宿主的学习和认知能力[32，34]。有研究结果显示，口服益生菌可增加海马组织中海马脑原性神经营养分子的表达量，显著减少海马组织中白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α的表达以及被激活的小胶质细胞的数量，这提示益生菌可以减轻海马组织的炎症[35]，由此推测益生菌或可降低多种神经退行性疾病的发病风险。同时也有研究表明，益生菌SLAB51(乳酸菌和双歧杆菌的新型制剂)可通过激活沉默调节蛋白1通路来降低AD小鼠大脑中的氧化应激,从而起到保护神经的作用[36],这表明益生菌制剂在AD小鼠大脑中发挥了有益作用。因此，益生菌或可作为AD治疗中的潜在靶点。

3 小 结

肠道菌群通过微生物-肠-脑轴参与了AD的发病过程，其机制可能是肠道菌群及其代谢产物通过诱导炎症反应的发生，促进大脑神经炎症的发生、发展，以及病理改变的加剧，而调节肠道菌群或可通过减轻炎症反应等来改善AD的病理改变。然而，微生物-肠-脑轴涉及的具体作用机制及信号转导途径目前尚未清楚，还需进一步研究。