氨甲环酸在创伤救治中的应用现状与展望

罗小敏,杨卫泽

武汉大学人民医院东院急诊科,武汉 430000

创伤是现代社会威胁人类健康的主要问题之一，是45岁以下人群的第一死因。创伤性凝血病和过度炎症导致的多器官功能障碍综合征(MODS)是严重创伤危及患者生命的重要因素。氨甲环酸(tranexamic acid,TXA)是一种人工合成抗纤溶药物，可抑制纤维蛋白降解，从而发挥止血作用[1]。2011年，一项大型多中心、随机和安慰剂对照试验(CRASH-2)的研究结果表明，TXA早期应用显著降低了创伤出血患者的病死率[2]。目前国内外相关专家共识或指南均建议创伤后3h内应用TXA以降低创伤出血所致的病死率[3-5]。

1 氨甲环酸应用于创伤患者的作用及机制

1.1抑制纤维蛋白降解，减少创伤失血量 纤溶酶原通过与纤维蛋白的赖氨酸位点结合，启动纤溶过程。血管内皮损伤释放的组织型纤溶酶原激活物(t-PA)可与纤维蛋白结合，并将纤溶酶原转化为活性纤溶酶。纤溶酶将纤维蛋白分解成小的蛋白质片段，如D-二聚体。这种切割暴露了纤维蛋白更多赖氨酸残基位点，从而结合更多纤溶酶原，正反馈加速纤溶[6]。TXA分子结构类似赖氨酸，可通过竞争性抑制纤溶酶原与纤维蛋白结合来抑制纤溶。此外，TXA还被证明可以抑制组织因子引起的纤溶过程[7]。

1.2抗炎作用 越来越多证据表明，TXA改善创伤患者存活率的作用与其抗炎效应有关。Roy等[8]发现严重失血性休克(haemorrhagic shock,HS)大鼠在休克至死亡之前凝血功能轻度异常且并无纤溶亢进表现，而休克后使用TXA治疗明显延长了大鼠存活时间，该结果提示TXA对大鼠保护作用可能与其抗纤溶作用无关。研究显示，TXA可减轻创伤失血性休克(traumatic haemorrhagic shock,T/HS)大鼠急性肺损伤[9]和心脏手术患者全身炎症反应[10]。纤溶酶可促进炎症细胞活化和炎症介质基因表达而诱发炎症级联反应[11]。在纤溶亢进状态下，纤溶酶与毛细血管通透性增加有关[12]。因此，通过抑制纤溶酶原转化为纤溶酶而抑制炎症细胞活化和减轻毛细血管渗漏可能是TXA抗炎作用的重要机制。

1.3免疫调节作用 有研究发现，纤溶酶能抑制树突状细胞向淋巴结组织的迁移，这一现象提示纤溶酶与免疫抑制状态有关[13]。缺血性脑卒中小鼠在溶栓治疗后出现免疫抑制状态，这一发现也表明了纤溶系统在促进免疫抑制中的作用[14]。Draxler等[15]发现心脏手术后患者存在纤溶亢进(D-二聚体水平明显升高)，而使用TXA则能显著抑制纤溶酶活性。此外，TXA能上调外周髓系细胞和淋巴细胞中免疫激活的标志物表达，下调免疫抑制的标志物表达，减轻手术诱发的免疫抑制状态，并降低术后感染发生率。因TXA效应与患者失血量和输血量均无关，该研究证实TXA免疫调节作用与减少患者失血量无关。另外，在健康志愿者中TXA也显示其免疫调节作用，表明TXA无论在生理还是病理状态下均能通过抑制纤溶酶发挥免疫调节作用。

1.4减轻内皮损伤，保护血管内皮屏障 血管内皮细胞和覆盖在基底膜表面的糖被膜共同构成血管内皮双重屏障。创伤后循环中损伤相关分子模式(DAMPs)、交感肾上腺激活、中性粒细胞胞外诱捕网、缺血等因素均可引起血管内皮损伤，导致内皮功能障碍，即创伤性内皮病，这被认为是导致创伤性凝血病和异常炎症反应的共同机制[16]。可溶性血栓调节蛋白和Syndecan-1分别可作为内皮细胞损伤和糖被膜脱落的生物标记物，其水平持续升高与多器官功能衰竭(MODS)密切相关[16]。有学者通过人脐静脉内皮细胞接受H2O2和肾上腺素暴露模拟T/HS所致的血管内皮损伤，结果发现1h内使用TXA可显著改善血管内皮细胞受损情况，超过1h使用则无明显效果，具有明显的时间依赖性[17]。在体外培养体系中，TXA可抑制中性粒细胞和血管内皮细胞释放线粒体DNA(mtDNA，一种DAMP)并减轻外源性mtDNA造成的内皮连续性破坏，显著增强线粒体呼吸和生物合成，减少线粒体自噬[18]。

2 TXA使用时机

2013年我国“严重创伤输血专家共识”和最新的欧美相关指南均建议创伤后3h内应用TXA以控制创伤出血[3-5]。这一治疗时间窗是基于TXA抗纤溶作用机制和创伤后机体病理生理变化特点而确定的。组织损伤后释放tPA，其浓度在创伤后30min左右达到峰值，纤溶酶原/纤溶酶在创伤后1h达到峰值[19]。此外，创伤发生后2h，血浆纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)水平增加，约在伤后3h达到高峰。PAI-1通过抑制tPA和尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)来抑制纤溶，而纤溶关闭(shut-down)可导致弥散性血管内凝血(DIC)[19]。因此，在创伤后3h内使用TXA是有益的，而1h内使用效果更佳，可以降低纤维蛋白原消耗水平，改善凝血系统功能，同时降低因纤溶关闭导致DIC的风险[19]。创伤后1h内使用TXA可使出血死亡风险降低约1/3，创伤后1～3h内使用TXA可使出血死亡风险降低约1/5，而超过创伤后3h启动的TXA治疗则会增加出血死亡风险[2]。

3 TXA使用剂量

TXA在体内发挥其生理作用有赖于有效血药浓度的维持。临床上，TXA通常应用于活动性出血患者，而失血或输血治疗均会影响TXA的血药浓度。Derickson等[20]利用小型猪失血性休克模型研究了失血和输血对于TXA药代动力学的影响，结果显示：低血容量虽对TXA分布无影响，却可显著降低TXA总清除率和肾脏清除率，延长体内半衰期；在TXA使用[10min内静脉输注15mg/kg，随后1.875mg/(kg·h)]后1h失血和输血达到动物全部血容量则会使TXA血药浓度下降25%。tPA在催化纤溶酶原转化成纤溶酶的过程中起着至关重要的作用，根据TXA药效学，TXA血药浓度达到31mg/L才能完全抑制tPA作用[21]。一项系统综述研究表明TXA在5～10mg/L浓度范围能部分抑制纤溶，而10～15mg/L浓度范围则能有效抑制纤溶[22]。TXA血药浓度达到最低20mg/L即可显著抑制纤溶，而1g负荷量即可实现维持90min内血药浓度最低20mg/L，在随后8h内追加1g输注量可确保此最低有效浓度维持较长时间，从而充分发挥抑制纤溶作用[23]。由于使用单一剂量可减少不准确的重量估计和剂量计算有关的误差[24]，在紧急情况下采用固定剂量TXA治疗可能更合适。因此，目前国内外相关专家共识和指南均建议在10min内给予首剂1g负荷量TXA静脉输注，随后8h给予1g维持量[3-5]。

4 TXA用药途径

除静脉途径外，TXA还可以口服或局部给药。在欧洲和一些其他国家，TXA口服给药显著扩大了其使用适应证，降低了急诊手术患者术后失血量和输血需求，并降低了患者病死率[24]。局部应用TXA 能有效减少高龄股骨转子间骨折手术患者围术期失血量和输血量[25]。Peng等[26]研究发现，失血性休克小鼠肠腔内注射TXA可以抑制小肠组织内蛋白酶活性，恢复小肠Syndecan-1表达，减轻小肠组织炎症反应和病理改变，并减轻肺损伤。研究表明，肌内注射TXA耐受性好，且吸收迅速。单次肌内注射TXA 1g后达到血药浓度5mg/L的时间为4min，达到10mg/L的时间为11min，而维持上述有效血药浓度的时间分别为10h和5.6h[27]。

5 TXA对创伤性脑损伤预后的影响

创伤性脑损伤(TBI)是造成创伤患者死亡和残疾的主要原因。一项发表于2019年的系统综述指出早期使用TXA有助于控制颅内血肿进展[28]。然而，随后发表的两项大型多中心研究不仅未观察到TXA在控制颅内血肿进展、降低28d病死率和改善伤后6个月神经功能等方面的获益[29-30]，反而发现院前使用TXA与严重TBI患者病死率增加相关[30]。这些研究提示在没有颅外出血证据时，应合理审慎地使用TXA[30]。

6 血栓栓塞风险

抗纤溶药物抑制纤溶酶原激活和纤维蛋白降解，理论上可能增加血栓栓塞事件风险。尽管“CRASH-2”试验结果显示TXA降低了创伤患者血栓栓塞和心肌梗死发生率[2]，但近年来多项研究提示了TXA促进血栓形成的风险[31-34]。Myers等[31]研究了5年间189例实施了大量输血(massive transfusion protocol,MTP)的创伤患者使用TXA 的疗效及其不良反应，结果发现TXA不仅没有降低患者死亡风险，反而使静脉血栓事件(VTE)风险增加了3.3倍。另一项研究则比较了在院前和急诊科使用TXA对创伤患者VTE的影响，结果发现两种情况下TXA治疗患者的静脉血栓发生率均较高(分别为8.1%和18.5%)，且显著高于同期整体创伤患者发生率(2.1%)[32]。Walker等[33]研究发现大剂量TXA(300 mg/kg)在降低HS大鼠血清炎症介质水平、减轻肺水肿的同时也加重了心肌淋巴细胞浸润和变性坏死，而心肌细胞的变性坏死可能与TXA促血栓形成效应相关。

需要指出的是，创伤后诸如血管损伤、肢体肿胀、制动、药物等多种因素均可能促进血栓形成，而血栓预防措施延迟或缺乏则会增加VTE风险。此外，从使用指征看，TXA治疗患者液体需要量通常高于其他创伤患者。因此，积极液体复苏可能是导致VTE的真正原因[34]。

7 总结与展望

TXA可通过多种机制改善创伤患者病情。肠屏障功能障碍是严重创伤诱发MODS的重要启动因素。研究显示通过肠管内注射TXA能减轻HS小鼠肠黏膜损伤和肺损伤[26]，因此，对于T/HS患者，能否通过口服TXA保护肠黏膜屏障、降低MODS的发生率是值得关注的问题。

国内外多部专家共识和指南均建议在创伤后3h内给予首剂1g负荷量TXA静脉输注，随后8h给予1g维持量。时间窗内使用TXA是创伤出血控制集束化新策略的重要一环[35]。创伤患者院前使用TXA可减少院内输血量和MTP启动[36]，且院前使用TXA益处与创伤严重程度无关[37]。将TXA作为院前急救配备药物保障其使用时效性，可能有助于提高创伤救治成功率。TXA对于TBI预后的影响尚需更多研究进一步评估。