刘晓辉,刘情,李芳瑜,崔舜
(华中科技大学同济医学院附属协和医院风湿免疫科,湖北 武汉 430000)
系统性红斑狼疮(SLE)是一种慢性自身免疫性疾病,持续的疾病活动与死亡率相关。糖皮质激素和免疫抑制剂等常用于SLE 的治疗,但由于不良反应严重限制了其应用。白芍总苷(TGP)是从白芍根中提取的具有生物活性的化合物。它们主要由五种单萜苷组成,包括芍药苷、羟芍药苷、芍药苷、白化素和苯甲酰芍药苷。芍药苷含量最高,占活性成分和药理作用的90%[1]。TGP 已被国家食品药品监督管理局批准为一种免疫调节药物,目前广泛用于治疗风湿性免疫疾病,如干燥综合征(SS)[2]、类风湿关节炎(RA)[3]、系统性红斑狼疮(SLE)[4]等。多项实验研究表明TGP 具有抗炎、免疫调节和镇痛作用。然而关于白芍总苷治疗系统性红斑狼疮对SLEDAI 评分的影响尙不明。本研究旨在评价白芍总苷(TGP)治疗系统性红斑狼疮对SLEDAI 评分的影响。我们进行了随机对照试验的meta分析,综合评估白芍总苷在系统性红斑狼疮治疗时对SLEDAI的作用,从而做出SLE 治疗的决策。
(1)“白芍总苷”或“TGP”; (2)“系统性红斑狼疮”或“SLE”; (3)“系 统 性 红 斑 狼 疮”或“SLEDAI”; (4)1 and 2and3。我们检索了中国生物医学文献数据库(CBM)、万方医学数据库、VIP 数据库、中国国家知识网(CNKI)、PubMed、Cochrane 图书馆等6 个数据库。
1.1.1 入选标准
本研究纳入标准如下:1)研究类型:随机对照试验,2)研究对象:所有符合美国风湿病学会(ACR)系统性红斑狼疮患者,不分种族; 3)干预措施:白芍总苷联合安慰剂或其他药物。
1.1.2 排除标准
排除标准如下:1)诊断标准不明确; 2)动物实验、病例报告、meta 分析、综述。
1.1.3 数据收集
根据预先确定的纳入标准,两名评审人员对纳入研究的标题和摘要进行扫描或阅读全文,以筛选可能的相关文献。
我们使用Rev Man 5.3 软件评估纳入研究质量并进行敏感性分析。采用Chi 进行异质性分析,数据采用固定效应(I2<50%)模型和随机效应(I2>50%)模型进行分析。二分类数据用OR 表示,连续数据用加权平均差分(WMDs)表示。P<0.05 认为差异有统计学意义。
根据我们的筛选策略,最初检索了250 篇文章,排除重复数(n=174)。在回顾76 篇文章摘要后,剔除54 篇文章,26 篇文章未关注SLE,19 篇综述,4 篇病例报告,1 篇meta 分析,4篇动物实验。然后,我们完成了22 篇文章的全文阅读,12 篇没有涉及SLEDAI 评分,10 篇文章[5-14]符合我们的标准,其中包括观察组328 例SLE 病例和对照组323 例SLE 病例。所有研究的特征如表1 所示。
根据Cochrane 协作网的偏倚风险工具对纳入的每项研究的质量进行评估,结果如下图1。
降低SLEDAI 评分与减轻蛋白尿,使ESR 下降,升高C3
比较10 项随机对照试验(包括651 例患者)的SLEDAI评 分。 如 图2 所 示,TGP 联 合 治 疗 降 低 了SLEDAI 评分(MD=-1.98,95%CI:-2.18,-1.16,P<0.00001)。5 项 研究[5,8,10,11,13]的结果表明TGP 联合免疫抑制剂可显著降低蛋 白 尿(MD=-0.21g/d,95%CI:-0.36,-0.07,P=0.004)。4 个研究[7,11,12,14]表明,TGP 治疗显著降低ESR(MD=-5.90mm/h,95%CI:-7.52,-4.28,P<0.00001)。6 项 研 究[6,7,11-14]表明,TGP 组C3 显 著 升 高(MD=0.17g/L,95%CI:0.06,0.28,P=0.002)。
不良事件是在所有包括研究报告,结果表明,TGP 联合治疗降低SLE 患者不良反应的发生率(RR=0.58,95%CI:0.46,0.72,P<0.00001)(图3)。
表1 纳入此次研究的文章研究特征:糖皮质激素(GC)、环磷酰胺(CTX)、雷公藤多苷(GTW)、白芍总苷(TGP)、不良事件(AE)、不详细(NA)
图1 纳入文献的质量评价; 偏倚风险图和偏倚风险总结
图3 不良事件的森林图
图2 森林图(A) SLEDAI 评分; (B)蛋白尿; (C)ESR; (D) C3
根据GC+CTX 是否结合TGP 分别对SLEDAI 评分和蛋白尿进行亚组分析。本研究共纳入5 篇文献[5, 8, 10, 11,14],结果并未表明TGP 结合GC+TGP 的不同组合是异质性的原因,因为异质性并未从亚组中消除。然而 TGP+GC+CTX较对照组(GC+CTX)糖皮质激素剂量/天下降(MD=-9.56mg/d, 95%CI:-13.55,-5.56,P<0.00001),环 磷 酰 胺 剂 量/ 天 下降(MD=-7.75g/d, 95%CI:-12.32,-3.19,P=0.0009),SLEDAI评分下降(MD=-2.68, 95%CI: -4.25,-1.11,P=0.0008),蛋白尿 好 转(MD=-0.25g/24h,95%CI:-0.43,-0.06,P=0.01)。TGP组不良事件显著减少(RR=0.36,95%CI:0.24,0.54,P<0.00001)。结果如图4 所示。
对于SLEDAI 评分、蛋白尿、C3、ESR,其余研究的汇总结果与各研究序列剔除后的总体汇总结果一致,表明上述结果较为稳健。
由于此次纳入的研究较少,因此很难评估发表偏倚。
系统性红斑狼疮(SLE)是一种自身免疫性疾病,其特征是产生多种自身抗体并导致多个器官损伤和功能障碍。常规治疗包括皮质类固醇和免疫抑制剂的药物,以及两者的联合使用,这伴随着严重的不良反应和潜在的毒性。糖皮质激素和免疫抑制剂的使用都将各种导致电解质、糖代谢紊乱和各种感染等,这都不利于SLE 患者的远期预后。白芍总苷是一种常用的中药,可作为抗炎免疫调节剂,对T 淋巴细胞和B 淋巴细胞具有双向调节作用,它能平衡Th1/Th17 亚群,其具体机制尚不清楚。在动物实验中也发现TGP 能抑制系统性红斑狼疮小鼠的免疫状态。本研究表明,白芍总苷(TGP)联合应用可降低SLEDAI 评分,同时TGP 联合治疗也可降低平均每日激素和环磷酰胺的用量,不良反应的发生率也降低,这些都将有利于提高SLE 患者的依从性及长期预后。然而此次meta 分析仍有几个局限性。首先,纳入研究的随机对照实验有限。其次,异质性的来源不明仍然是一个令人关注的问题。第三,本文纳入的RCT 研究时间长短不一,没有明确证据表明芍药总苷对系统性红斑狼疮的远期预后有显著改善。因此需要大量的RCT 研究来进一步解决这些问题。与糖皮质激素或免疫抑制剂相比,TGP 联合治疗可能是更有效降低SLEDAI 评分,不良反应发生率也降低。TGP 联合治疗是一种更有效、更安全的治疗策略。然而,鉴于纳入试验的局限性,TGP 潜在的有益效果和安全性需要额外的高质量、多中心和大规模的随机对照试验来评估其在SLE 治疗中的应用。
图4 亚组分析的森林图(E)SLEDAI 评分; (F)糖皮质激素剂量/天; (G)环磷酰胺剂量/天; (H)蛋白尿; (I)不良事件