地西他滨联合全反式维甲酸或半量预激方案治疗老年骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的疗效及安全性

陈心怡，张仪

骨髓增生异常综合征（MDS）起源于造血干细胞的获得性衰竭，疾病特征主要为无效造血，因此发展为急性髓系白血病（AML）的风险很高[1]。AML 是一种侵袭性的，通常具有致命性的造血系统恶性肿瘤[2]，其造成患者主要脏器功能及骨髓造血功能衰退，病死率极高且疾病负担重[3]。AML 和MDS 主要为年龄较大的患者，该类患者通常具有特殊的细胞遗传学和临床特征，其器官功能衰竭，长期存活率低[4]，限制了常规临床治疗方法的应用。由于老年患者群体的特殊性，地西他滨（DAC）联合小剂量化疗是老年MDS 和AML 患者常用的治疗方案。全反式维甲酸（ATRA）是肿瘤学中最早的分子靶向药物之一，大量文献报道其已大大改善了AML 亚型急性早幼粒细胞白血病（APL）的疗效[5-6]，然而在其他类型AML 患者的治疗方案中很少提及。在这个精密肿瘤学和对疾病生物学深入了解的时代，临床试验对于提高患者的治疗选择至关重要[7]。本文探讨DAC 联用ATRA 治疗MDS 和AML 的疗效及安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准 纳入标准：首先对患者进行血常规、免疫学及细胞形态学等检查，符合《骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南（2019 版）》[8]中AML 和MDS的相关诊断标准，年龄＞60 周岁。排除标准：（1）心、肺、肝等器官异常者；（2）非AML 型白血病患者；（3）重症感染者。

1.2 一般资料 收集2016 年1 月至2018 年1 月浙江省永康市第一人民医院和浙江大学医学院附属第一医院收治的52 例老年MDS 和AML 患者，其中DAC联合ATRA组（观察组）24例，DAC联合半量CAG 预激组（对照组）28 例，两组一般资料差异无统计学意义（＞0.05）。见表1。

表1 两组一般资料情况

1.3 治疗方法 观察组采用DAC 联合ATRA方案治疗：第1 ～5 天，静脉滴注DAC 15 mg·m－2·d－1；第4 ～28天，口服ATRA 40 mg·m－2·d－1，2次/d。28 天为一个治疗周期，6 个周期后患者的病情如果得不到有效缓解，则停用DAC，继续服用ATRA作为支持治疗。对照组采用DAC 和半量CAG 预激方案治疗：第1 ～5天，静脉滴注DAC 15 mg·m－2·d－1；实施阿克拉霉素静脉滴注，20 mg/次，分别于第1、3、5 天实施隔天静脉滴注；第1 ～7 天，应用阿糖胞苷静脉注射，10 mg·m－2·次－1，2 次/d；第1 ～7 天，进行人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）注射，200 g/m2，1 次/d。当中性粒细胞计数（NEUT）达到10×109/L时，G-CSF 用量减半；NEUT ＞10×109/L时，则停用G-CSF。暂停3 周应用下一疗程。两组均持续实施治疗，直到患者死亡、治疗失败或无法耐受毒副作用。支持治疗：两组均按时监测患者体温、血常规及肝肾功能等指标。治疗过程中，如果出现体温＞39 ℃时，积极查找病原菌并实行抗生素治疗；如果患者血红蛋白＜60 g/L，则给予红细胞悬液注射，血小板＜20×109/L或有出血倾向时，立即向患者注射血小板。

1.4 疗效及不良反应评价标准 疗效标准参照《血液病诊断及疗效标准》，治疗效果包括：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、治疗失败（NR）和进展（PD）。以RR（CR+PR）计算总缓解率。药物不良反应评价参照WHO急性及亚急性化疗药物不良反应分级标准，主要包括感染、出血、肺部感染、骨髓抑制及恶心呕吐等。其中感染并发症包括任何细菌、病毒、真菌和其他感染。

1.5 统计方法 采用SPSS 24.0 统计软件进行分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，不符合正态分布的数据采用中位数表示，采用 检验或秩和检验；计数资料采用2检验＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 随访截止到2020年6月，观察组CR 13例（54.17%），PR 5例（20.83%），NR 4 例（16.67%），PD 2 例（8.33%）；其中，3 例在接受2 个周期化疗后起效，7 例在接受3 个周期化疗后起效，5 例在接受4 个周期化疗后起效，3 例在接受5 个周期化疗后起效，RR为75%。对照组CR 15 例（53.57%），PR 6 例（25.00%），NR 5 例（14.29%），PD 2例（7.14%）；其中，3 例在接受2 个周期化疗后起效，6 例在接受3 个周期化疗后起效，8 例在接受4 个周期化疗后起效，5 例在接受5 个周期化疗后起效，RR为78.57%。对照组RR 略高于观察组，但两者差异无统计学意义（2=0.093，＞0.05）。两组复发率分别为29.17%（7/24）和32.14%（9/28），差异无统计学意义（2=0.054＞0.05）。

2.2 两组生存曲线分析 截止随访终点，观察组24 例的中位生存时间为36个月，其中，2 年总生存率为79.2%（19/24），4 年生存率为25.0%（6/24）。对照组28 例的中位生存时间为34 个月，其中，2 年总生存率为75.0%（21/28），4年生存率为28.6%（8/28）。两组中位生存时间及2、4 年总生存率差异均无统计学意义（均＞0.05）。见图1。

图1 两组生存曲线分析

2.3 两组不良反应情况 观察组恶心呕吐发生率低于对照组（＜0.05）；其他不良反应发生率低于对照组，但差异均无统计学意义（均＞0.05）。见表2。

表2 两组不良反应情况 例（%）

3 讨论

MDS 也叫“白血病前期”，以无效和病态造血为主要特征，具有贫血、感染及出血等多种并发症。中老年男性是其主要的发病人群，其中约有20%的MDS患者最终可转化为AML。MDS 转化AML后，患者治疗难度增加且预后较差。据相关报道，AML的发病率会随着年龄的增长而增加，美国AML约占青少年急性白血病的20%，在成人中却高达85%[9]。就疾病本身而言，高强度化疗或骨髓移植是MDS 和AML 的最佳治疗方法，然而，这些老年患者大多数具有诸如器官功能障碍、体能状态不佳等不利因素。因此只能接受小剂量化疗或寻求新药治疗。老年患者往往还会伴有高危的细胞遗传异常和多药耐药性表型[10]，老年患者目前没有统一的治疗方案，疾病的治疗抗性和患者对强化化疗的耐受性，促使他们中的大多数不能进行同种异体造血干细胞移植[11]。

2018 年成人AML 诊疗规范指南推荐预后差的老年患者首选治疗方案应为：DAC、小剂量化疗±G-CSF或DAC联合小剂量化疗等。DAC 具备专一性和低毒性，临床上致力于将其与其他抗白血病药物联合应用[12]，以寻求一种低毒、疗效好的治疗方法。DNA 甲基化状态异常、TSG 基因高甲基化的表达缺失是MDS 和AML 发生的重要机制，DNA 甲基化会阻碍抑癌基因的表达，进而抑制正常细胞分化[13]。DAC 是一种特有的DNA 甲基化转移酶抑制剂，作为胞嘧啶类似物来逆转DNA的甲基化，从而促进肿瘤细胞的凋亡，并诱导机体的肿瘤细胞向正常细胞转化[14]。然而DAC 单药治疗MDS 和AML 的疗效并不乐观，具有发热、感染等不良反应，临床总缓解率不足28%，为解决此类问题，探索具有协同作用的方案迫在眉睫。CAG 方案最早由日本学者提出，由阿糖胞苷+阿克拉霉素+G-CSF三种诱导分化剂协同效应，对于复发性、老年性AML具有不错的治疗效果[15]。G-CSF 能有效防治化疗导致的中性粒细胞减少，降低治疗过程中感染等并发症。2006 年，FDA 批准DAC可用于治疗MDS 后，DAC 结合CAG 方案在临床上有很好的的推广应用。

ATRA 是一种从生物体内获得的食源性生物活性衍生物，能够诱导肿瘤细胞的分化凋亡，ATRA 单独或与三氧化二砷联合使用对于急性早幼粒细胞白血病具有确切的疗效[16]。DAC 与ATRA 联合应用能够显著促进肿瘤细胞的凋亡和分化，有关研究发现，DAC 与ATRA 可以通过上调RAR 基因表达来诱导白血病细胞K562、SHI-1 和U937 的凋亡和分化[17-18]。

本文为回顾性分析，结果显示两组疗效、生存时间及生存率相当；但观察组恶心呕吐发生率低于对照组（＜0.05）；其他不良反应发生率低于对照组，但差异均无统计学意义（均＞0.05）。因此，还有待增加病例进一步研究。ATRA 价格相对较低，若其在临床上得以推广，可大幅度降低患者的治疗费用，进而推动发展中国家的癌症治疗。尽管本研究所述疗法具有积极的临床效果，但样本量相对匮乏，需要进一步扩大样本进行疗效观察。