磁共振神经突定向扩散与密度成像对脑胶质瘤分级的研究进展

琚超，王敏，王红

脑胶质瘤(gl ioma cer ebr i，GC)是起源于神经胶质细胞，发生于神经外胚层的肿瘤，是颅内最常见的恶性肿瘤，发病率占颅内原发性肿瘤的80%［1］，居第1位，好发于成人，多发于额叶、颞叶以及顶叶。根据病理类型，颅内的胶质细胞可以分为星形细胞、少突胶质细胞和室管膜细胞，这些细胞发生恶性转变就可以分别形成星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、少突-星形胶质细胞瘤和室管膜瘤等病理类型的胶质细胞瘤。根据恶性程度，WHO将胶质瘤分为Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级和Ⅳ级等级别，其中低级别胶质瘤(l ow-gr ade gl ioma，LGG)包括Ⅰ级、Ⅱ级，高级别胶质瘤(high-gr ade gl ioma，HGG)包括Ⅲ级、Ⅳ级。患者在肿瘤切除后所得到的最终病理诊断结果一般是结合病理类型和病理分级的综合诊断。目前，应用于脑胶质瘤分级诊断的磁共振成像技术有很多，尤其是扩散磁共振成像(dif f usion magnet ic resonance imaging，dMRI)，例如扩散加权成像(dif f usion-weight ed imaging，DWI)，是一种利用ADC来定量分析肿瘤实性区域及瘤周区域水分子扩散受到阻碍程度的扩散 磁 共 振 成 像［2-4］；扩 散 张 量 成 像(dif f usion t ensor imaging，DTI)通过利用组织内呈高斯分布的水分子运动的异常来定性、定量分析神经纤维的细微变化，即脑白质纤维的走形及其与肿瘤的关系［5-6］；扩散峰度成像(dif f usion kur t osis imaging，DKI)作为DTI的延伸，通过利用非高斯分布模型，来更加准确地反映组织内呈非正态分布的水分子的扩散情况以及生物组织微观结构的变化［7-10］；神经突定向扩散与密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI)则是DWI的延伸，不仅可以估计神经内室的神经突起密度指数和取向分散指数，而且可以提供有关游离水成分和细胞外间隙(轴突外)扩散限制的具体信息，从而能够更加准确地显示脑组织的微观结构的改变［11-12］。

以上技术均是非侵入性检查，对胶质瘤的分级诊断均具有一定的价值，其中因为DWI扫描速度快以及具有较高的诊断效能，已经成为一种常规的磁共振扫描序列被应用于胶质瘤的分级诊断中。不同的扩散磁共振成像技术各具不同的诊断效能，都能为脑胶质瘤的分级诊断提供依据，但是因为NODDI作为一种比较新的扩散磁共振成像技术，其各项参数与脑组织微观结构具有更高的相关性，且迄今为止对脑胶质瘤的分级诊断研究也比较少。因此，本研究将对NODDI的成像原理、特征及其在脑胶质瘤的分级诊断中的研究进展进行综述。

1 NODDI的成像原理及特征

MRI作为一种较好的非侵入性脑组织微观结构评价工具，目前在临床上的应用甚广。随着磁共振技术的不断发展，越来越多的成像技术被应用于科研及临床中，其中扩散磁共振对于脑组织微观结构的研究成为了近些年来神经影像学研究的热点。NODDI作为一项新兴的dMRI技术在2012年由Zhang等[13]提出，目前已经在中枢神经系统疾病的研究中展开。

神经组织中细胞内外的水分子各具有不同的扩散方式。细胞内水分子由于受神经突起限制的空间而表现为受限扩散，呈非高斯位移分布的特点；而细胞外空间中的水分子呈高斯位移分布的特点，是由于受神经突起周围空间内的神经胶质细胞、胞体等的影响，表现为受阻扩散。dMRI对神经突起形态变化的测量正是利用细胞内外水分子的不同扩散方式来实现的。NODDI基于细胞内外水分子不同的扩散模式，并加入了脑脊液(cer ebrospinal f l uid，CSF)隔室，建立了一种专门区分3种微结构环境的三室生物物理模型，使得它对神经突密度及方向离散度具有高敏感度及特异度。与DTI相比，NODDI能够将影响其参数各向异性分数的神经突密度和纤维方向离散度这2种主要因素区分开来，且能够单独分析每一种因素，因此，NODDI在分析组织微观结构变化方面显示出了更高的特异性。

现阶段，该技术通过后处理技术得到4个微结构参数：①神经突内容积比(int r a-neurit e vol ume f r action，Vin或ICVF)；②神经突起方向分散程度(or ient at ion disper sion index，ODI)；③浓度参数的沃森分布(kappa)；④各向同性间隔的体积分数(vol ume f raction of the isotropic compartment，FISO或f CSF)，即体素内各向同性自由扩散的水分子体积分数(isot r opic vol ume f r act ion，VISO)。其中ICVF反映神经突密度(neur it e densit y index，NDI)，ODI用来量化神经突起方向的变化，kappa值用来评价神经突起方向扩散的程度，VISO代表体素内各向同性自由扩散的水分子体积分数[14-15]。NODDI作为一种新兴的能够量化神经突起形态的磁共振技术，它为健康人群与疾病人群的对比以及与人脑功能有关的神经细胞的微观结构的基础研究呈现了新的方向。

2 NODDI对脑胶质瘤分级诊断的研究进展

前一阶段研究表明，NODDI通过建立三室生物物理模型，在对神经突起密度指数、方向分散指数及相关脑组织的微观结构变化的评估中显示出了较高的敏感度及特异度[16]。NODDI目前已在科研及临床中显示出了巨大的价值，如：脑卒中[17-18]、帕金森病[19-21]、半乳糖血症[22]、局灶性脑皮层发育不良[23-24]、新生儿缺氧缺血性脑病[25]等。但NODDI作为一种新兴的扩散磁共振成像技术，目前应用于胶质瘤的分级诊断的研究尚少。

脑胶质瘤作为一种预后较差的原发性颅内恶性肿瘤，表现出高度的复杂性和异质性，包括细胞密度、细胞大小、异型性和坏死的出现、血管增多等。依据脑胶质瘤的发病机制及发生、发展过程来讲，脑胶质瘤的发生、发展不是单一分子机制所调节的，一定是涉及了多个分子、多条通路[26-28]。

在脑胶质瘤的分级诊断中，磁共振扩散成像技术DTI、DKI都表现出来很高的诊断价值。然而，在HGG中，对胶质瘤Ⅲ级和IV级的鉴别仍具有挑战性。Maximov等[2]研究表明，应用磁共振NODDI技术可以提取白质纤维束的体积分数，如神经束密度和各向同性体积分数参数，可为胶质瘤LGG(Ⅱ级)与HGG(Ⅲ级)以及HGG中Ⅲ级与Ⅳ级同时分级建立可靠的标准。随着胶质瘤级别的提高，肿瘤表现出更高的细胞密度、更多的核异型性、更高的多形性以及更多的血管生成和坏死。胶质瘤级别越高，侵袭性越高，肿瘤细胞数目越多，胶质细胞密度将增高，神经突内空间的体积越大，水分子运动受阻的几率也随之提高。其中组织中水分子的扩散能力主要与细胞外结构有关，笔者在此假设，在胶质瘤中，轴突内容积分数的增加可能是由沿轴突束生长的恶性肿瘤细胞决定的，即轴突外容积分数的减少是由于肿瘤细胞与胶质细胞比值增加所导致的。随着胶质瘤侵袭性的增加，将伴有白质纤维束的降解和破坏，导致组织微观结构的改变和轴突束内较高的扩散度。在此研究中，NOODI技术存在一些局限性。脑组织白质纤维束的退化将导致较高的ODI值和相关纤维束的不确定性，并且引起轴突束内细胞堆积更致密、扩散度更高等显微结构的改变。在高级别胶质瘤中，像ODI这样的参数已经不能反映真实的轴突密度，ODI值可能是由额外的肿瘤结构与残留的白质结构共同决定的[29]。此外，除了不断增长的细胞内肿瘤间隔区，也要考虑到肿瘤组织血管化的显著增加。血管化实质上改变了各向同性扩散空间，降低了它对总信号的贡献。最后，肿瘤的成熟可能与其非常不规则的结构有关，需要更精确的建模，如包括不同轴突内间隙的细胞内间隙，增加微血管环境等。因此，新的模型参数需要新的成像方式，例如，基于振荡梯度、随时间变化的扩散系数[30]或各向同性扩散加权[31]。

Zhao等[32]研究表明，对于HGG，NODDI参数在肿瘤实性区域显著增高，而ICVF平均值在瘤周区域显著降低。ICVF值可明显区分LGG(Ⅱ级)和HGG(Ⅲ级)胶质瘤。结合患者年龄和肿瘤实性区域、瘤周区域ICVF平均值，对胶质瘤分级诊断的准确度最高。NODDI是在受阻和受限扩散模型的基础上发展起来的[13]。扩散受阻的特征是细胞外空间中的水，如体细胞和胶质细胞的细胞膜所定义的那样。受限扩散指的是水在受限空间中的扩散，它描述了细胞内空间中的水，例如，被轴突或树突膜包围的水。胶质瘤以不同程度的细胞增生、核多形性、血管内皮细胞增生和微血管密度为特征。所有这些转变都会取代正常的脑组织，并渗透到邻近的脑组织，导致大脑微环境的改变。与对侧正常脑白质(nor mal-appear ing whit e mat t er，NAWM)相比，胶质瘤引起轴突和神经元纤维投射中断，导致细胞内扩散率降低，从而导致ICVF值较低。胶质瘤的ODI值高于NAWM，这可能是由于神经纤维断裂导致肿瘤组织趋于各向同性扩散所致。与LGG相比，HGG具有更高的细胞密度、核多形性、内皮细胞增殖和微血管密度，可以通过阻碍和限制扩散方式来高度限制水分子的运动。因此，预计HGG具有比LGG更高的ICVF值。类似地，HGG对正常脑组织的破坏比LGG更显著，而且更倾向于各向同性扩散，导致ODI值更高。结果与假设相一致，HGG的细胞增殖水平明显高于LGG，且ICVF和ODI的平均值均较LGG高。另一方面，HGG的生长方式比LGG更具侵略性，并渗透到邻近的脑组织。肿瘤浸润而不是替代脑实质会影响正常脑组织的完整性，从而减少瘤周区水分子扩散的障碍和限制。因此，假设在PT区域HGG的ICVF值低于LGG。此外，LGG的ICVF值低于对侧NAWM。研究结果表明，HGG组PT区的ICVF平均值明显低于LGG组，与假设相一致。

王婧妍等［33］探讨了NODDI其中的两个参数ICVF及ODI在高、低级别胶质瘤分级诊断中的应用。该研究表明，随着胶质瘤级别的改变，肿瘤表现出更高的细胞密度、更多的核异型性、更高的多形性以及更多的血管生成和坏死等一系列变化，从而导致细胞内外水分子扩散方式的变化，得出HGG组肿瘤实质区的各参数均高于LGG组。与脑组织正常对照区相比，由于肿瘤细胞的增多不断浸润正常细胞，细胞内水分子扩散方式的改变，以及肿瘤瘤周水肿不仅有血管源性水肿，还包含了大量具有侵袭性的肿瘤细胞，因此HGG组、LGG组肿瘤实质区域、瘤周水肿区域的ICVF各参数值均较正常对照区减低。沈蒙蒙等[34]对30例脑胶质瘤患者进行磁共振NODDI多参数VISO、ODI、kappa值、神 经 突 内 体 积 分 数(int r acel l ul ar vol ume f ract ion，VIC)及神经突外体积分数(ent ercel l ul ar vol ume f r act ion，VEC)(分为空间三坐标方向xVEC、yVEC、zVEC)研究比较时发现，NODDI可以通过数值来直观定量地显示肿瘤实质区、水肿区细胞内外水分子扩散方式的变化。从肿瘤的变化过程来讲，随着肿瘤级别的改变，肿瘤恶性程度、侵袭性、核异质性、肿瘤细胞的数量、胶质细胞的密度、神经突内体积分数、微血管的分布情况等都将发生改变[35-36]。该研究表明，NODDI各参数均能够较好地反映出肿瘤实质区域及水肿区域组织微结构的变化。VISO越高，ODI、VIC、VEC也越高、kappa越广。在此研究中，可以得出HGG组肿瘤实质区的各参数均高于LGG组，主要与胶质瘤级别的增加所引起的上述组织结构、病理变化相关。而与正常对照组相比，HGG组、LGG组实性区及水肿区的VISO、ODI、VIC、VEC(x、y、z至少一个方向)、kappa均较高，其主要原因是水肿不仅有血管源性水肿还存在着肿瘤细胞的生长。

NODDI作为一种新兴的扩散磁共振成像技术，它可以提供脑组织微结构的变化。当前研究结果表明其对胶质瘤的分级诊断具有较高的诊断效能，但部分结果仍存在一些差异，不足之处在于：①该技术某些参数量化组织微观结构的变化的准确度有待进一步验证；②该技术应用于胶质瘤的研究尚少且研究样本量有限，需要更多的研究及更大的样本量来佐证前一阶段的研究结果；③后处理繁琐、冗长，为临床提供结果分析可能不够及时。

3 展望

NODDI作为一项新兴的扩散磁共振成像技术，其参数指标与脑组织微观结构的改变的相关性更加直接、具体，为了解疾病的发生、发展提供了机会。NODDI利用多室生物物理成像模型，突破了DWI、DTI及DKI技术的局限性，但在基于人类的临床研究中其参数的价值尚未得到证实，而在胶质瘤的分级诊断中，也只讨论了ICVF、ODI两个参数值，其他参数尚未被讨论。同时，需要指出的是除了运用NODDI对脑胶质瘤分级进行辅助诊断外，也不能因此忽视结合患者的临床表现，提高诊断的准确性。相信在不久的将来磁共振NODDI技术能够为脑胶质瘤的分级诊断提供更多、更有效的诊断价值。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。