抗血管内皮生长因子在视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿的临床研究

范琳华,滕思莹,惠 鹏,孙雅彬

(吉林大学白求恩第一医院 眼科，吉林 长春130021)

视网膜静脉阻塞(RVO)是一种常见的严重损伤患者视力的视网膜血管疾病[1]。RVO是世界上第二大致盲的视网膜血管性眼科疾病，仅次于糖尿病性视网膜病变[2]。调查发现目前亚洲RVO的患病率为0.72%，并有持续上升的趋势[3]。黄斑水肿(ME)是RVO的主要并发症之一，也是影响患者视力下降的最主要原因[4]。本研究总结抗VEGF药物对于不同病理分型的RVO继发黄斑水肿(RVO-ME)治疗效果,并对远期视力影响相关因素分析，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 研究对象

回顾性分析 2017年4月至2019年7月就诊于吉林大学白求恩第一医院且接受玻璃体腔内雷珠单抗或康柏西普眼用注射液治疗的RVO继发黄斑水肿患者80例(80眼)的临床资料,其中男41例(41眼),女39例(39眼)。年龄范围 33-86 岁,平均(57.50±10.20)岁。所有患者均为单眼发病,非缺血型RVO 40例,缺血型RVO 40例。随访6个月,所有患者均接受眼部专科检查主要包括最佳矫正视力(BCVA)(将患者的视力转化为最小分辨角的对数视力log MAR)、眼压、眼底照相、光学相关断层扫描(OCT)及眼底荧光素血管造影(FFA)。所有患者及家属均同意此次研究并签署知情同意书，并经医院伦理委员会批准。

1.2 纳入标准(1)患者自述视力下降或视物变形；(2)裂隙灯下眼底检查表现为：视网膜静脉迂曲扩张，受累静脉区内视网膜表层出血，部分可见视网膜水肿及棉绒斑，或伴随动脉变窄、白鞘；(3)FFA检查表现为：视网膜静脉充盈时间延迟，毛细血管迂曲扩张，血管壁渗漏，可见或未见大片毛细血管无灌注区，晚期血管管壁着染及渗漏，黄斑区波及中心凹渗漏；(4)OCT检查表现为：黄斑中心部凹陷消失或隆起，呈囊样改变，视网膜弥漫性增厚。

1.3 排除标准(1)合并其他眼病严重影响视力；(2)其他视网膜疾病：RVO以外的如糖尿病性视网膜病变等导致黄斑水肿； (3)确诊或怀疑青光眼或无法控制的高眼压患者、白内障以及屈光介质混浊的患者;(4)患有高度近视、葡萄膜炎等可能影响视力的其他眼部疾病者;(5)患有严重心脑血管疾病，严重的肝肾功能不全等全身疾病的患者及既往有药物过敏史不能耐受相应的检查及治疗者。

1.4 方法

治疗前告知所有患者治疗目的及手术风险、手术并发症等，患者及家属均表示知情同意并签署知情同意书一份，每月注射一次，连续3个月后按需治疗(3+PRN)。治疗前3天以左氧氟沙星滴眼液滴眼,4 次/d,或治疗前1天以次/小时频点清洁结膜囊。准备行抗VEGF药物治疗，常规行术前准备。术眼盐酸奥布卡因滴眼液行表面麻醉，常规强力碘消毒、铺无菌洞巾。表麻生效后，开睑器开睑，1%聚维酮碘溶液冲洗消毒结膜囊，使用1 ml药物自带注射器抽取抗VEGF注射液(雷珠单抗注射液或康柏西普注射液0.05 ml)后,换30 G针头,排气后在7点位距角巩膜缘4.0 mm处垂直巩膜壁进针入玻璃体,注射抗VEGF药物。妥布霉素地塞米松眼膏涂术眼，纱布遮盖，术毕，安返病房，术中无输液。术后予以左氧氟沙星滴眼液常规滴眼7天，4 次/d。 治疗前及治疗后第一周及之后每个月记录患者视力变化情况及黄斑水肿变化情况。

1.5 评价指标

(1)治疗前和术后 1、2、3 及 6 个月,采用国际标准视力表和非接触眼压计测定BCVA以及眼压；(2)治疗前和术后1、2、3 及 6 个月,OCT 检查判断黄斑水肿消退的情况,并记录黄斑中心凹视网膜厚度(CMT)；(3)远期视力与患者年龄、术前眼压、术前视力、术前CMT以及术后1个月CMT降低值的相关性。各项指标均与治疗前进行比较。 (4) 观察抗VEGF药物注射后患者有无眼压增高、结膜下出血、玻璃体积血、医源性白内障、视网膜脱离等并发症情况。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1两组患者治疗前的基线资料差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 非缺血组与缺血组基线资料比较

2.2两组患者治疗后BCVA(logMAR)各时间点比较呈明显好转趋势，差异具有统计学意义(F=18.118，P<0.01)，两组间比较，差异有统计学意义(F=8.420，P<0.01)，组间与时间不存在交互作用(F=0.575，P=0.618)，两组患者治疗后各随访时间点的BCVA均较治疗前显著改善，差异有统计学意义(均P<0.05)，见表2。

表2 非缺血组与缺血组治疗前后BCVA(logMAR)变化

2.3两组患者治疗前后各时间点眼压差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 非缺血组与缺血组治疗前后眼压(mmHg)变化

2.4两组患者治疗后CMT(μm)各时间点比较结果呈明显降低趋势，差异具有统计学意义(F=25.973，P<0.01)，两组间比较，差异无统计学意义(F=1.890，P=0.173)，组间与时间不存在交互作用(F=0.312，P=0.802)，见表4。

表4 非缺血组与缺血组治疗前后CMT(μm)变化

2.5两组患者术前BCVA(logMAR)(r=0.596,P=0.000)与术后CMT 1mo(r=0.285,P=0.010)与远期视力预后相关，见表5。

表5 非缺血组与缺血组远期视力影响相关因素分析结果

2.6 并发症

在治疗过程中80眼均未发生与药物、玻璃体内注射相关的不良反应。

3 讨论

RVO是一种发生在中老年相对常见的视网膜血管疾病[5]。根据视网膜缺血的程度，RVO可分为缺血型与非缺血型，严重的视网膜缺血可伴有新生血管形成、虹膜新生血管形成、新生血管性青光眼或较差的视力[6]。因此视网膜缺血的程度也是RVO-ME患者预后的主要决定因素之一[7]。随着病程进展，RVO会出现后果严重的黄斑区水肿的形成[8]，可能会持续数月或数年。最终，静脉阻塞血管再通或者侧支循环形成而消退，水肿可能会消退，但通常由于慢性水肿、视网膜中央凹周围毛细血管灌注不良或两者皆有，导致黄斑光感受器受损，视力恢复不佳甚至更差[9]。已有研究表明，RVO-ME患者眼内血管内皮生长因子水平产生增加，抗VEGF治疗已成为RVO-ME的一线治疗方案[10]。抗VEGF药物主要通过抑制VEGF因子与白细胞结合引发炎症诱导的血-视网膜屏障的通透性，其次通过降低血管通透性，以改善RVO-ME[11]。

本研究利用玻璃体腔注射抗VEGF药物(雷珠单抗注射液或康柏西普眼用注射液)治疗RVO-ME，在治疗1、2、3、6月后BCVA较治疗前均有明显提高(均P=0.000)，而CMT较治疗前显著降低(均P=0.000)，提示玻璃体腔内注射雷珠单抗注射液对缺血型与非缺血型RVO-ME均有效，提高了两组患者的BCVA，改善了黄斑水肿，且非缺血组患者视力治疗效果较缺血组患者较好。其中缺血组在治疗后3个月BCVA和CMT较治疗后2个月均有上升，但继续治疗，术后6个月效果较之前均有明显改善。这一结果与Pece等[12]采用3+PRN方案对17例患者抗VEGF治疗观察1年后发现63.00%的患者视力提高3行及以上，48.5%的CRT降低，黄斑水肿减轻是一致的，与之比较，本研究中患者BCVA和CRT均有改善，说明3+PRN方案玻璃体腔抗VEGF治疗RVO-ME是有效的，玻璃体腔抗VEGF治疗可迅速改善血-视网膜屏障的通透性，使患者病情好转。其中本研究的视力提高更显著，CMT下降更明显，分析可能存在的原因：本研究多数患者随访期间联合视网膜激光光凝治疗，激光光凝可减轻视网膜无灌注区因缺血导致的VEGF含量增高，进而减轻黄斑水肿，治疗好转[13]。

本研究的结果还发现，患者术前视力与远期视力预后呈正相关，这与丁小燕等[14]的研究结果是一致的，表明基线BCVA越好，患者远期预后视力恢复越好。本研究发现远期BCVA与治疗前CMT不相关，这与刘朋辉等[15]的研究报道是一致的，但本研究发现远期BCVA与治疗后CMT 1mo呈正相关(r=0.285,P=0.010),提示患者越早治疗，术后BCVA恢复越好，对患者后续治疗及远期预后有指导意义。本研究为回顾性分析，仍存在一定局限性，如观察病例数少，随访时间短等问题，有待进行前瞻性研究、多中心、大样本量的病例数进行有足够统计学效力的分析，并解释影响临床结果基线因素的异质性。在较长时间的随访中获得足够的数据将有助于表明这些药物的持续疗效，以期为患者谋得更合理有效的治疗方案。