国医大师李济仁治疗肿瘤术后虚劳病的药物配伍与剂量值数据挖掘*

王一苇，李明强，范为民，纪超凡 ，李 艳

1 皖南医学院基础医学院，安徽 芜湖 241002；2 皖南医学院附属弋矶山医院中医科/国医大师工作室

2014年中国的肿瘤粗发病率达278.07/10万，以 40～84 岁中老年人群发病率最高［1］。根据《2017版NCCN癌因性疲乏临床实践指南》，肿瘤病程中及术后出现的精力下降、睡眠障碍、注意力不集中、耐久力下降、虚弱等症状属癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）范畴［2］。从中医角度看，肿瘤患者出现的失眠、神疲乏力、纳差等症状属虚劳病范畴。中医药在肿瘤与虚劳病的治疗中有着丰富的临床实践经验［3-4］。李济仁教授是我国首批国医大师，本研究从药物配伍与剂量值角度分析李济仁教授多年来的有效医案，希冀挖掘出尚未被认识和总结出的用药特点。

1 资料与方法

1.1 病例来源从国医大师李济仁门诊病历系统筛选出2013 年1 月至2018 年10 月中医诊断为“虚劳病”的中老年肿瘤术后病历。最终收集到550个病案，其中男359例，女191例；患者年龄40～87 岁，平均（59.34±11.50）岁；平均病程（1.45±2.05）年。

1.2 诊断标准参照《中医内科学》［5］与《中药新药临床研究指导原则（试行）》［6］并结合李济仁教授的临床经验，制定虚劳病的诊断标准，包括：形神衰弱，身体羸瘦，食少厌食，心悸气短，自汗盗汗，面容憔悴；或五心烦热，或畏寒肢冷，脉虚无力等。

1.3 纳入标准1）符合诊断标准；2）病历中明确记录肿瘤既往治疗经过；3）病历资料完整；4）经治疗后由李老评价为有效或显效。

1.4 病案数据库的建立及数据规范化根据符合纳入标准的550 个病案文字信息，建立李济仁教授治疗肿瘤术后虚劳病的医案数据库，并进行结构化预处理。中药名均以2015 版《中华人民共和国药典》［7（］以下简称《中国药典》）为标准予以统一，未收录药物依据《中华本草》［8］进行规范。

1.5 统计学方法频次与频率统计利用Excel 2016 完成；关联分析与聚类分析通过Medcase V3.2 数据记录挖掘系统，运用加强关联规则数据挖掘运算模型、Xminer 运算工具、强化FP-Growth关联算法、K-means Cluster法进行分析［9］。

2 结果

2.1 高频药物李济仁教授治疗肿瘤术后虚劳病医案高频药物分布见表1。

表1 李济仁教授治疗肿瘤术后虚劳病高频药物分布

2.1.1 处方用药 处方中共使用药物310 种，总计9015 药次，每张处方平均药味数为（16.39±2.27）味。出现频率＞10%的中药共40种，药次之和为5898 次，占总药次的65.42%，故本研究将高频药物作为重点进行研究。

2.1.2 高频药物的剂量值及其与《中国药典》规定剂量比较 黄芪在处方中出现次数最多；按照功效分类，频次排前3 位的为补益药（27%）、清热药（25%）、活血化瘀药（20%）。见表2。

表2 高频药物剂量值及与《中国药典》规定剂量的比较

续表2

由于临床用药的剂量值分布较为离散，单纯使用平均值与标准差无法很好地反映药物的实际使用情况，故将40 味高频药物的207 种剂量值进行筛选，剔除频率＜5%的剂量值后，得到常用药物的54 种高频剂量值。进一步对李老处方中的药物剂量与《中国药典》的记载用量进行比较分析（《中国药典》未收载的白花蛇舌草、喜树果、猫人参、红豆杉树皮、白英、龙葵等6味药物的8种剂量值不在比较范围）。在可供比较的46 种剂量值中，有13%（6/46）达到了《中国药典》使用量的最大值；54%（25/46）超过了药典的最大用量；33%（15/46）在药典规定的范围内。

2.2 关联规则结果使用强化FP-Growth 关联算法分析药物与剂量值，得到关联规则位点结构图。置信度与支持度前10 位的药物组合中黄芪、半枝莲、半边莲、白花蛇舌草4 味药物相互之间的关联性较强。组合频率最高的剂量值主要为黄芪35 g，白术15 g，白花蛇舌草30 g，半枝莲15 g，半边莲15 g，全蝎6 g，蛤蚧15 g，土茯苓30 g 等。由关联规则生成的位点结构图可知，药物配伍以黄芪为核心，而剂量配伍以半边莲、半枝莲为核心，且黄芪同时出现两种较高关联度剂量，分别为35 g与50 g。由此可见，药物配伍与剂量的分析不完全统一，两者各有其意义。见图1—2及表3—6。

图1 药物的内关联规则位点结构

图2 药物剂量值的内关联规则位点结构

表3 药物内关联规则项集（支持度）

表4 药物内关联规则项集（置信度）

表5 药物剂量值内关联规则项集（支持度）

表6 药物剂量值内关联规则项集（置信度）

2.3 聚类结果与分析分别将药物及剂量值作为聚类变量，利用K-means Cluster 方法分析，得到5 个核心药物聚类组合与4 个核心剂量值聚类组合，并生成聚类树状图，见图3—4及表7。

图3 药物聚类树状图

图4 剂量值聚类树状图

表7 药物与剂量值聚类核心组合

3 讨论

虚劳之名始见于《黄帝内经》，又称“虚”“损”，常为慢性疾病后期所出现的气、血、阴、阳亏耗［10］。而中医治疗肿瘤的特色在于增强肿瘤患者机体免疫功能和抗病能力，改善其生存质量［11］。从中医病机的角度分析，患者在进行手术、化疗、放疗等相关治疗后，尽管从一定程度上控制了病情，但相关治疗也会损伤人体正气。李济仁教授强调，尽管现代医学对肿瘤的分类繁多，但其术后出现的各类虚损症候均可按中医虚劳病进行辨治，体现了中医异病同治之妙。固本培元法是李济仁教授治疗肿瘤术后虚劳病的基础治法。本法以补益为主。本研究通过筛选李济仁教授多年的有效病案，从药物配伍和剂量值配伍角度对处方数据进行挖掘与分析，并据此探索李老的辨治思路。

3.1 固本培元，通补兼施《黄帝内经》云：“正气存内，邪不可干”。李济仁教授主张，肿瘤术后虚劳病的治疗，以补益药作为组方的基础，扶正固本，但同时必须配伍清热药和活血药，既能起到补而不滞的作用，又能祛除周身残余邪气、通利经脉气血，进而为正气复苏创造条件。因此，李济仁教授不仅喜用黄芪、白术等味甘性温的补益药，还常合白花蛇舌草、半枝莲、半边莲等味苦性寒的清热药，及当归、川芎、三棱、莪术等活血药，达到扶助正气、清热祛邪、活血通络的效果。在剂量选择上，黄芪、白术、女贞子、党参等补益药以及延胡索、当归、川芎、莪术等活血通络药剂量偏大，但剂量值标准差较小，波动均在3～5 g内；而清热药如半枝莲、猫爪草、半边莲、重楼、黄芩、金钱草等剂量较为保守，大多在《中华人民共和国药典》规定范围内。临床实践证明，这种配伍与剂量比例的疗效较为理想。

李济仁教授的诸多处方均以黄芪为君药，但配伍不同时其功效亦各有别。聚类分析结果很好地展示了李老对于不同功效药物的配伍技巧。在第一类中，黄芪配伍抗癌攻邪药物，针对肿瘤术后正虚邪恋的病机，通过扶正抗邪、清热祛邪而为正气回复创造条件；第二类中用当归补血汤配伍虫类药，旨在行气活血、祛瘀通络，以去除体内因肿瘤邪毒引起的气血瘀阻，使脉道通利、气机畅达，使补益之力达周身，起到以通助补的效果；由于癌邪内生，最易耗伤气阴，故第三类配伍二至丸以气阴双补；第四类配合益胃汤、增液汤以补气养阴为主，辅以清热、活血之法，重在滋补邪气所耗之阴液、生津止渴，清除瘀毒所生之郁热、调畅经脉；第五类取补中益气汤配伍健运中焦之药，使虚能受补。

3.2 重剂起沉疴《素问·至真要大论篇》曰：“气有多少，病有盛衰，治有缓急，方有大小”，指出药物剂量由病情需要而定。而剂量常被称为“不传之秘”，说明中药剂量无论在中医传承或是在临床治疗中都具有关键性作用［12］。所谓“大剂”“重剂”，在现代研究中称为超剂量用药。此类用药方法古已有之。仝小林教授通过多年研究最终确定《伤寒论》之一两，当为现在的15 克，远远超出《本草纲目》记载的“古之一两，今用一钱”的份量［13］。

李济仁教授作为新安医学“固本培元派”的代表性人物，用药素来以“剂大力专”著称。根据与《中国药典》所载用量的比较可知，无论均数或单独对剂量值进行的频数统计，处方药物中均有超过半数达到或者超过了《中国药典》药量记载。李济仁教授强调，尽管《中国药典》的规定剂量具有较好科学性，但临床用药时，医者必须诊查患者体内的邪正盛衰情况，结合病情、甚至药材的质量等因素，可视病情需要加大用量［14］。以黄芪为例，其不仅是药物配伍的核心，且无论是在配伍抗癌药时应用最大剂量的60 g，还是在配伍活血药及补气养阴药时剂量偏小的35 g，都在《中国药典》范围之上。李济仁教授将临证时喜用、善用大剂量的药物原因总结为：其一，从“固本培元”角度看，无论邪毒留恋或已去除，肿瘤术后患者体内正气均会受到较大程度的损伤而处于虚损状态，《黄帝内经》云：“虚则补之，实则泻之”，此时配伍补益药需予较大剂量，目的在于扶正抗邪并帮助机体恢复正常生理功能；其二，李济仁教授继承了国家级非物质文化遗产“张一帖内科”的百年治验，主张以辨证准确为基础和前提，用药猛、择药专、剂量重，取重剂以刈病根，达到“重剂起沉疴”的效果［15］；其三，《中国药典》中的剂量规定与临床实际常用量有所出入，有学者指出，这一方面是由于中药剂量变化灵活，受疾病种类、病势轻重、患者体质等多种因素影响［16］；同时，中药有效成分复杂，目前在中药定量方面仍缺少突破性进展［12］。

此外，在药对应用方面，李济仁教授也有自己的心得。白花蛇舌草与猫爪草、半边莲与半枝莲、墨旱莲与女贞子、三棱与莪术、当归与川芎等药对在聚类方中的剂量均是等量使用。李济仁教授认为相须为用或相使的作用在于增强疗效，因此药物的剂量也应相同，此时两药的共性功效方可发挥到最佳。

综上所述，李济仁教授治疗中老年患者的肿瘤术后虚劳病，灵活运用较大剂量的补益药，配伍清热药和通经活络药，其直切病机的用药配伍和深入考究的剂量选择值得医者研习。