恒清Ⅰ号方联合盐酸多奈哌齐对血管性痴呆患者的作用及其机制研究*

孟胜喜 ，付剑亮，霍清萍，王 兵，李学敏，彭文波，王宇新，梁 芳 ，汪天湛，张洪艳，余忠海，刘 华，彭学丰 ，曹健美，李文涛

1 上海交通大学附属第六人民医院，上海 200233；2 上海中医药大学研究生院；3 上海市中医医院

血管性痴呆（vascular dementia，VD）多因心脑血管病变、出血、缺血等因素造成患者脑组织损害，从而引发智力障碍和认知障碍综合征，严重影响患者的生活质量［1］。VD是目前唯一可以通过早期干预及药物防治的可逆的痴呆性疾病。VD 发病机制复杂，多途径干预治疗是防治VD 的新方向。中药复方具有多靶点、多途径、多层次等作用特点，在防治VD 方面有独特优势。中药复方恒清Ⅰ号方是本课题组用于治疗VD 的临床经验方，本研究旨在探讨恒清Ⅰ号方联合盐酸多奈哌齐对VD患者的作用及其机制。

1 资料与方法

1.1 临床资料将 2017 年 1 月至 2018 年 1 月于上海市第六人民医院门诊及住院治疗的VD 患者132 例按随机数字表法分为治疗组65 例、对照组67 例。两组患者基线资料比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组患者基线资料比较

1.2 纳入标准1）符合美国精神疾病诊断与统计手册第四版（DSM-IV）中有关痴呆的诊断标准［2］；2）长谷川痴呆量表评分（hasegawa dementia scale，HDS）［3］为 10～30 分 ，简易精神状态量表（minimum mental state examination，MMSE）［4］评分≤23分以及日常生活能力量表评分（activity of daily living scale，ADL）≥22 分；3）患者本人或患者委托人知情且自愿参加本研究，并签署知情同意书。

1.3 排除标准1）合并严重肝肾功能不全、心功能不全、恶性肿瘤等患者；2）合并癫痫、脑外伤、混合性痴呆等患者；3）有严重精神疾病、精神分裂、意识障碍、失语等患者；4）有严重过敏史，对本研究使用药物过敏者；5）脑血管病变前已经痴呆者；6）除本研究用药外还服用其他对认知功能有影响的药物者。

1.4 治疗方法两组患者均按照《中国痴呆诊疗指南》［5］予以基础治疗：拜阿司匹林（德国拜耳公司北京拜耳医药，批号：BJ44346，规格：100 mg）口服，每次100 mg，每日1 次；阿托伐他汀钙片（立普妥）（辉瑞制药有限公司，批号：X95653，规格：20 mg）口服，每次20 mg，每晚1 次；高血压、糖尿病患者均予降压、控制血糖等对症治疗。

1.4.1 对照组 基础治疗的同时给予盐酸多奈哌齐片［卫材（中国）药业有限公司，批号：1705080，规格：5 mg/片］，起始剂量每天5 mg，晚上临睡前口服，4周后可增至最大剂量每天10 mg。

1.4.2 治疗组 在对照组治疗基础上给予恒清Ⅰ号方，药物组成：益智仁30 g，菟丝子15 g，川芎15 g，石菖蒲20 g，熟地黄15 g，杜仲15 g，地龙（冲服）10 g，郁金15 g，天麻10 g，钩藤10 g。以上药物均由上海市第六人民医院中药房配置。水煎服，其中地龙研末加入汤剂冲服，每日1 剂，早晚两次分服。

两组疗程均为3个月。

1.5 观察指标

1.5.1 日常生活能力与认知功能评价 治疗前后采用谷川痴呆量表（HDS）、简易智能状态量表（MMSE）和日常生活能力评定量表（ADL）［6］对两组患者日常生活能力与认知功能进行评价。

1.5.1.1 HDS 评分 32.5 分为满分 ，≥31 分为正常，≥22 分且≤30.5 分为低于正常，≥10.5 分且≤21.5分为痴呆前期，≤10分为痴呆。

1.5.1.2 MMSE 评分 MMSE 评价包括语言理解、语言表述、阅读理解、时间定向、言语表达、注意力、画图、短程记忆和计算能力；分数为0～30 分，分值越低提示认知功能障碍越严重。

1.5.1.3 ADL 评分 日常生活能力采用ADL 评价，分值越低，提示日常生活能力越差。

1.5.2 血液流变学指标测定 清晨抽取患者空腹肘前静脉血，经SA9000 型自动冲洗血液黏度仪测定患者的红细胞压积、血浆黏度、全血低切还原黏度与高切还原黏度。

1.5.3 IL-6 和TNF-α水平测定 清晨空腹抽取患者肘前静脉血，采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定患者血清白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factorα，TNF-α）水平。

1.5.4 Hcy、hs-CRP 与 D-Dimer 测定 嘱咐患者采血前3 天禁食高蛋白等食物，清晨空腹抽取肘静脉血10 mL，其中5 mL 用于同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)测定，2 mL 用于超敏 C 反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）测定，2 mL用于D-二聚体（D-Dimer）测定。

1.5.4.1 Hcy 测定方法 将采集的静脉血5 mL静置30 分钟后5 000 rpm 离心5 min，采用循环酶法测定血浆Hcy，仪器为日立7600-120，试剂盒购自上海研生实业有限公司。

1.5.4.2 hs-CRP测定方法 将采集的静脉血2 mL，置乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管，1 h内离心10 min，离心半径10 cm，3 000 r/min。采用速率散射比浊法测定hs-CRP。仪器为Siemens BNⅡ System，采用德国西门子医学诊断产品有限公司试剂盒。

1.5.4.3 D-Dimer 测定方法 将采集的静脉血2 mL，用枸橼酸钠0.2 mL 抗凝，1 h内离心10 min，离心半径为10 cm，3 000 r/min。采用速率散射比浊法测定D-Dimer。仪器为日本希森美康CS5100全自动血凝分析仪。

1.5.5 临床疗效 依据《中药新药临床研究指导原则》［7］，疗效指数≥20%为显效，12%≤疗效指数＜20%为有效，疗效指数＜12%为无效。

疗效指数=（治疗后MMSE积分-治疗前MMSE积分）/治疗前MMSE积分×100%

总有效率=（显效+有效）/总例数×100%

1.5.6 安全性 治疗前后1周内采用日立HITACHI 7600-120 全自动生化分析仪测肝、肾功能，包括谷氨酸氨基转移酶（alanine transaminase，ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate transaminase，AST）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，Scr），由上海市第六人民医院检验科操作完成。治疗期间观察、详细记录患者的不良反应，并及时处理。

1.6 统计学方法采用SPSS 17.0 统计软件分析数据，计量资料以（）表示，呈正态及方差齐时采用t检验，方差不齐时采用校正t检验；组间比较进行独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，计数资料采用χ2检验，等级资料采用秩和检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 HDS、MMSE 与 ADL 评分与治疗前比较，两组患者HDS、MMSE 与ADL 评分均升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后治疗组患者HDS、MMSE 与ADL评分均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后HDS、MMSE与ADL评分比较（） 分

表2 两组患者治疗前后HDS、MMSE与ADL评分比较（） 分

注：与治疗前比较，*表示P＜0.05，**表示P＜0.01；与对照组治疗后比较，#表示P＜0.05，##表示P＜0.01

ADL 43.95±5.97 62.88±4.18**##44.24±5.16 55.36±6.54*组别治疗组例数65对照组67时间治疗前治疗后治疗前治疗后HDS 11.21±3.41 27.97±5.23**##11.23±3.20 20.38±4.89*MMSE 19.49±3.97 28.85±4.24**#19.45±3.86 24.43±4.10*

2.2 血液流变学指标与治疗前比较，对照组患者红细胞压积、血浆黏度、全血低切还原黏度以及高切还原黏度变化不明显，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗组患者红细胞压积、血浆黏度、全血低切还原黏度以及高切还原黏度均下降，差异有统计学意义（P＜0.01）。治疗后治疗组患者红细胞压积、血浆黏度、全血低切还原黏度以及高切还原黏度均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后血液流变学指标比较（）

表3 两组患者治疗前后血液流变学指标比较（）

注：与治疗前比较，**表示P＜0.01；与对照组治疗后比较，#表示P＜0.05，##表示P＜0.01

组别治疗组对照组全血高切还原黏度（mPa·s）6.70±0.45 4.11±0.24**#6.67±0.43 6.58±0.39例数65 67时间治疗前治疗后治疗前治疗后红细胞压积（%）0.48±0.05 0.22±0.04**#0.47±0.06 0.43±0.06血浆黏度（mPa·s）1.67±0.18 1.00±0.10**#1.68±0.19 1.51±0.13全血低切还原黏度（mPa·s）14.64±3.76 9.23±1.40**##14.75±4.17 12.37±2.61

2.3 IL-6及TNF-α水平与治疗前比较，对照组患者IL-6 及TNF-α水平无明显变化，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗组患者IL-6 及TNF-α水平均下降，差异有统计学意义（P＜0.01）。治疗后治疗组患者IL-6 及TNF-α水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），见表4。

表4 两组患者治疗前后IL-6及TNF-α水平比较（） ng/L

表4 两组患者治疗前后IL-6及TNF-α水平比较（） ng/L

注：与治疗前比较，*表示P＜0.05，**表示P＜0.01；与对照组治疗后比较，#表示P＜0.05，##表示P＜0.01

TNF-α 156.46±9.11 101.22±6.84**##155.30±9.97 140.46±12.39组别治疗组例数65对照组67时间治疗前治疗后治疗前治疗后IL-6 46.88±8.34 22.13±7.56**##47.19±8.67 40.21±9.23

2.4 Hcy、hs-CRP 及 D-Dimer 水平与治疗前比较，治疗后对照组患者 Hcy、hs-CRP 及 D-Dimer 水平均下降，但差异无统计学意义（P＞0.05），治疗组患者 Hcy、hs-CRP 及 D-Dimer 水平均下降，差异有统计学意义（P＜0.01）。治疗后治疗组患者Hcy、hs-CRP 及 D-Dimer 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表5。

2.5 临床疗效两组患者临床疗效比较差异有统计学意义（Z=2.347，P=0.018），总有效率治疗组为84.6%，高于对照组的68.7%，两组比较差异有统计学意义（χ2=8.317，P=0.018），见表6。

2.6 安全性评估两组患者治疗前后肝、肾功能比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。对照组患者治疗期间除2 例有恶心、乏力外，均未见其他不良反应，见表7。

表5 两组患者治疗前后Hcy、hs-CRP及D-Dimer水平比较（）

表5 两组患者治疗前后Hcy、hs-CRP及D-Dimer水平比较（）

注：与治疗前比较，*表示P＜0.05，**表示P＜0.01；与对照组治疗后比较，#表示P＜0.05，##表示P＜0.01

组别治疗组对照组D-Dimer（mg/L）1.84±0.32 0.51±0.18**##1.85±0.37 1.32±0.23例数65 67时间治疗前治疗后治疗前治疗后Hcy（mmol/L）26.12±6.62 12.36±4.11**##25.87±6.47 22.05±6.87 hs-CRP（mmol/L）7.62±2.85 3.11±1.19**#7.50±2.91 6.55±1.23

表6 两组患者临床疗效比较

表7 两组患者治疗前后肝、肾功能比较（）

表7 两组患者治疗前后肝、肾功能比较（）

组别 例数治疗组65对照组65时间治疗前治疗后治疗前治疗后ALT（U/L）22.28±9.52 22.35±8.96 21.75±8.88 20.58±7.74 AST（U/L）20.46±7.30 22.73±6.69 22.49±6.24 21.61±5.89 BUN（mmol/L）5.75±1.29 5.60±1.73 5.49±1.53 5.61±1.86 Scr（μmol/L）74.12±14.36 74.74±15.42 75.80±18.83 74.41±16.79

3 讨论

血液流变学指标与VD 有密切联系［8-9］。因此降低患者的血液黏度，改善脑循环，增加脑血流量，促进脑组织代谢对治疗VD 非常重要［10］。IL-6可通过影响突触可塑性、神经发生而影响认知功能，TNF-α 与痴呆所致的认知功能缺损关系密切［11-12］。Hcy、hs-CRP 及 D-Dimer 均与血管粥样硬化的发生、发展有密切联系。高Hcy 可促进动脉硬化，进而引起认知功能下降，导致发生认知障碍或痴呆；Hcy 可转化成对海马部神经元具有兴奋毒性作用的同型胱氨酸，影响患者认知功能［13］。hs-CRP 可通过激活机体的补体系统，进而产生大量破坏血管的复合物，损伤血管，加速脑血管血栓的产生［14］。D-Dimer 可通过形成脑部微血栓或损害微循环，从而导致认知功能下降［15］。

VD 属中医“呆症”“郁证”范畴。该病病位在脑，与五脏有关；本虚标实、虚实夹杂为其病理性质。本虚即肾精亏虚，标实即风火痰瘀互结内阻。肾虚、痰浊、瘀血互结内阻，从而导致络阻髓损。脑为髓海，而肾生髓。肾精亏虚，髓海失其所养，神智失用。痰浊内停，痰迷心窍，扰乱神明，呆病始生。瘀血内阻，无法充盈元府，脑窍渐空，神志失养，从而导致本病的发生。

恒清Ⅰ号方是本课题组根据长期临床经验总结而成的治疗VD 的经验方［16］，且已申请专利（专利号：201811174819.4）。方中益智仁辛温，归脾肾经，温脾暖肾，缩尿固精；菟丝子辛甘平，归肝肾脾经，补益肝肾，固精缩尿，两者共为君药。川芎辛温，归肝胆经，活血行气，祛风止痛；石菖蒲辛温，归胃心经，化湿开胃，开窍豁痰，醒神益智；熟地黄甘温，归肝肾经，补血滋阴，益精填髓；杜仲甘微辛温，补肝肾，强筋骨；地龙咸寒，归肝脾膀胱经，清热熄风，通络利尿；郁金辛苦寒，归心肝胆经，活血止痛，行气解郁，清热凉血，清心开窍，以上6 味共为臣药。天麻甘平，归肝经，熄风定惊；钩藤甘凉，归肝心包经，熄风定惊，清热平肝，两药共为佐药。诸药共奏补肾化痰活血之功，补益肾精，化痰祛浊，活血化瘀，髓海得以充养，神智得以恢复，从而治疗本病。

本课题组前期临床研究证实，恒清Ⅰ号方联合盐酸多奈哌齐可显著改善血管性痴呆患者的认知功能，总有效率为80.85%，而对照组（盐酸多奈哌齐组）总有效率为65.95%，联合用药疗效优于盐酸多奈哌齐加常规治疗。本研究结果显示，治疗组可以明显改善VD 患者HDS、MMSE 和ADL 评分，效果优于对照组（P＜0.05）。治疗组不仅可以改善VD 患者红细胞压积、血浆黏度、全血低切还原黏度、全血高切还原黏度，还可以降低VD 患者血清 IL-6、TNF-α 水平，降低 Hcy、hs-CRP 和 D-Dimer水平，作用优于对照组（P＜0.05）。

因此，恒清Ⅰ号方联合盐酸多奈哌齐可能通过改善VD 患者血液流变学指标，减轻炎症反应，降低氧化损伤，改善微循环，修复神经元细胞，保护中枢神经元，从而有效改善VD 患者日常生活能力及认知功能。