房颤围术期利伐沙班不间断与间断抗凝的有效性及安全性观察

王鹏宇 郝应禄 李燕萍 杨明 梁梅 赵静思

【摘要】 目的：探讨非瓣膜病性房颤患者导管消融围术期应用利伐沙班不间断与间断抗凝方案的有效性及安全性。方法：选取2018年12月-2019年12月90例在本院行导管消融术的房颤患者，按照随机数字生成器法分为不间断组、间断组、华法林组，每组30例。观察术前3周至术后2个月内出血事件及具有临床症状的栓塞事件。结果：三组患者围术期均未发生具有临床症状的栓塞事件。三组围术期均无栓塞及卒中事件，无中度及严重出血。三组轻度出血发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：房颤消融围术期利伐沙班不间断与间断抗凝方案均有良好的有效性及安全性，不劣于華法林间断抗凝，不间断方案有望被更多的医生及患者接受。

【关键词】 利伐沙班 心房颤动 抗凝 导管消融

The Effective and Safe Observation of Rivaroxaban Uninterrupted and Intermittent Anticoagulation during Perioperative Period of Patients with Atrial Fibrillation/WANG Pengyu， HAO Yinglu， LI Yanping， YANG Ming， LIANG Mei， ZHAO Jingsi. //Medical Innovation of China， 2021， 18（32）： -143

[Abstract] Objective： To investigate the efficacy and safety of Rivaroxaban uninterrupted and intermittent anticoagulant regimens during perioperative catheter ablation in patients with non-valvular atrial fibrillation. Method： A total of 90 patients undergoing catheter ablation of atrial fibrillation in our hospital from December 2018 to December 2019 were selected， and they were divided into uninterrupted group， intermittent group and Warfarin group according to the random number generator method， 30 patients in each group. Bleeding events and embolization events with clinical symptoms were observed from 3 weeks before surgery to 2 months after surgery. Result： No embolism event with clinical symptoms occurred in the three groups during perioperative period. In this study， there were no events of embolism， stroke， and moderate or severe bleeding among the three groups during perioperative period. There was no significant difference in the incidence of mild bleeding events among three groups （P>0.05）. Conclusion： Both Rivaroxaban uninterrupted and intermittent anticoagulation regimens during perioperative atrial fibrillation ablation have good efficacy and safety， and are not inferior to Warfarin intermittent anticoagulation， the uninterrupted regimen is expected to be accepted by more doctors and patients.

[Key words] Rivaroxaban Atrial fibrillation Anticoagulant Catheter ablation

First-author’s address： The Sixth Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Yuxi 653100， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.32.035

心房颤动（atrial fibrillation，AF）是临床常见的心律失常之一，我国2010年调查显示房颤患病率为0.65%，较2004年调查结果呈增高趋势[1-2]。房颤患者有着比非房颤患者更高的缺血性脑卒中、体循环动脉栓塞、心肌梗死发生风险，能加重心衰症状，降低生活质量[3]。近年来，房颤导管消融术（catheter ablation，CA）在转复并维持窦性心律、减少心血管事件和改善生活质量等方面有较好的疗效，CA成功率高，安全有效[4]。最新指南Ⅰa类推荐CA用于药物无法控制的阵发性房颤，但是需要优化围术期抗凝方案，在栓塞及出血风险之间寻找平衡[5]。CA围术期抗凝方案分为不间断及间断两种，其选择仍存在争议[6-7]。本研究以此为背景，探讨非瓣膜病性房颤患者导管消融围术期伐沙班不间断与间断抗凝的有效性及安全性，以期对房颤CA患者围术期抗凝提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年12月-2019年12月在昆明医科大学第六附属医院心内科90例CARTO三维电解剖标测系统指导下行房颤射频消融患者，采用随机数字生成器法随机生成数字1～3，生成1者入不间断组，生成2者入间断组，生成3者入华法林组，每组30例。CHA2DS2-VASc评分标准为：充血性心衰/左心室功能障碍（C）1分;高血压（H）1分;年龄>75岁（A）2分;糖尿病（D）1分;卒中/短暂性脑缺血/血栓栓塞病史（S）2分;血管疾病（V）1分;或年龄65～74岁（A）1分;性别（女性）（Sc）1分。納入标准：（1）反复发作、症状性阵发性房颤患者经多种抗心律失常药物治疗无效;（2）症状性持续性房颤患者抗心律失常治疗后无效或不能耐受;（3）CHA2DS2-VASc评分≥1的男性或≥2的女性。排除标准：（1）左房内径>55 mm;

（2）术前行食道超声示左房血栓;（3）需联合其他抗血小板药物治疗;（4）近3个月内存在外周动脉栓塞;（5）近3个月关键部位出血（如颅内出血、腹膜后出血、心包填塞及导致血流动力学不稳定的出血）;（6）存在利伐沙班使用禁忌证。该研究已经伦理学委员会批准，所有患者签署同意书。

1.2 方法

1.2.1 术前 不间断组及间断组患者术前服用利伐沙班（商品名：拜瑞妥，生产厂家：拜耳医药保健有限公司，批准文号：国药准字J20180075，规格：10 mg/片）抗凝至少3周，据肌酐清除率选择用量，肌酐清除率>50 mL/（min·1.73 m2）时以20 mg/d抗凝，肌酐清除率15～50 mL/（min·1.73 m2）时以15 mg/d抗凝[3]。华法林组术前服用华法林（生产厂家：Orion Corporation Orion Pharma，批准文号：注册证号H20171095，规格：3 mg/片）抗凝至少3周，常规起始3 mg/d，根据国际标准比值（internation normalized ratio，INR）调整服用剂量，监测并维持INR 2～3。围术期前存在交叉用药（服用华法林者转利伐沙班或服用利伐沙班者转华法林）情况患者则根据新型口服抗凝药（non-vitamin K dependent oral anticoagulants，NOACs）和华法林转换原则更换用药[8]。不间断组术前12 h停服利伐沙班，不需胃肠外抗凝药物桥接。间断组及华法林组分别术前48 h停服利伐沙班和华法林，改为低分子量肝素钠（生产厂家：Alfasigma S.p.A.，批准文号：国药准字HJ20140281，规格：0.4 mL︰4 250 IUAXa）4 250 IUAXa，皮下注射，2次/d，进行桥接，至术前6 h停用。

1.2.2 术中 入院后完善相关检查，评估患者病情，排除手术禁忌证，由本中心同一个消融团队制定术式，协作完成手术。术中房间隔穿刺成功后经长鞘注射普通肝素（生产厂家：国药集团容生制药有限公司，批准文号：国药准字H20033326，规格：

2 mL︰12 500 IU）100 IU/kg，每过1 h追加1 000 IU。所有患者均完成环肺静脉前庭电隔离（pulmonary vein vestibular isolation，PVAI），持续性房颤患者据术中情况PVAI基础上联合线性消融、上腔静脉隔离等复合术式。

1.2.3 术后 手术成功后常规行C臂透视留片，排外心脏压塞、气胸等。穿刺点止血确切，加压包扎，盐袋压迫6 h。所有患者术后6 h皮下注射低分子量肝素钠4 250 IUAXa[9]。三组分别于下一次预定给药时间（低分子肝素钠注射后12 h）继续服用利伐沙班或华法林。所有患者术后常规抗凝（继续沿用华法林或利伐沙班，服用华法林根据INR调整，服用利伐沙班剂量同术前）2个月，2个月后根据CHS2DS2-VASc评分决定是否继续抗凝。围术期发生出血及栓塞等事件时根据治疗原则采取诊治措施。

1.3 观察指标 （1）收集患者的基本信息、合并疾病、合并用药等。（2）观察围术期术前3周至术后2个月内的疗效终点及安全终点。疗效终点：围术期内发生的具有临床症状的栓塞事件，包括颅脑MRI或颅脑CT证实的新发脑栓塞、TIA，胸部增强CT证实的肺栓塞及血管超声等检查证实的外周动脉栓塞形成等。安全终点：围术期内出血事件及严重程度：轻微出血（包括鼻衄、皮肤小瘀斑、轻微外伤后出血），中度出血（肉眼血尿、自发大片瘀斑、假性动脉瘤、无血流动力学障碍而需要输血治疗）和严重出血（指具有生命危险的出血，包括关键部位出血，如颅内出血、腹膜后出血、心包填塞及导致血流动力学不稳定的出血）。随访：通过专家门诊、再住院治疗结合电话随访患者术前3周至术后2个月内的出血事件及具有临床症状的栓塞事件[3]。

1.4 统计学处理 应用SPSS 22.0软件行统计学分析。符合正态分布的计量资料以（x±s）表示，多组间比较采用方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验;非正态分布的资料以M（P25，P75）表示，多组间比较采用Kruskal-Wallis秩和检验，两两比较采用秩变换后行SNK检验;计数资料以率（%）表示，多组间比较、组间两两比较采用字2检验，不满足条件者采用Fisher确切概率法。取双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组一般资料比较 三组均无既往脑卒中史，既往周围血管栓塞史。三组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。

2.2 终点事件

2.2.1 疗效终点 所有患者均规律随访，无一失访，术后随访过程中均未发作房颤。华法林组围术期监测INR（2.3±0.2），均达标。三组患者围术期均未发生具有临床症状的栓塞事件。

2.2.2 安全终点 不间断组有1例患者术后出现牙龈出血，发生率为3.33%（1/30）;间断组有1例患者术后出现右上肢血肿，发生率为3.33%（1/30）;华法林组术后有3例出血患者，发生率为10.0%（3/30），分别为咽部血肿、穿刺点皮肤淤青、穿刺点血肿，穿刺点血肿患者予重新加压包扎后血肿消散。三组患者出血事件分级为轻度出血，所有患者均未中断抗凝，随访期间出血无加重，均未出现中、重度出血事件及死亡等严重并发症。三组轻度出血事件发生率比较，差异无统计学意义（字2=1.694，P=0.613）。

3 讨论

心房颤动是临床常见的心律失常之一，应用药物控制房颤发生复发率高，Carto3指导下射频消融成功率高，复发率低[10]。接受房颤消融患者即使经严格抗凝治疗，术中及术后血栓栓塞并发症的发生率仍超过10%，可见安全有效抗凝仍是关键[11]。但目前临床上CA围术期抗凝方案选择仍存在差异。本研究采取随机分组，以传统华法林间断抗凝方案作为标准对照，利伐沙班采用不间断及间断抗凝管理，旨在研究利伐沙班用于房颤消融围术期不间断与间断抗凝策略优劣[12]。

本研究三组围术期均无栓塞及卒中事件，无中度及严重出血。三组轻度出血事件发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。提示利伐沙班不间断或间断抗凝疗效及安全性相当，两种方案均不劣于传统华法林间断抗凝。众所周知，应用华法林抗凝需频繁监测INR，其抗凝稳定性受合并食物、药物、甚至起始剂量等多种因素影响，治疗窗窄[13-14]。以血栓弹力图监测利伐沙班抗凝效果可能有一定意义，但以INR评估抗凝疗效未得到共识，相比华法林其优势在于固定剂量服用、抗凝过程中不用常规监测凝血功能，这能避免抽血带来的痛苦及减少抽血后皮下淤青等并发症，改善患者的依从性。并且，利伐沙班还存在胃肠道吸收迅速、起效快、生物利用度高、不受胃部pH值及食物影响、分布及吸收稳定的优势，长期使用也比华法林更具有成本效益，加之不间断抗凝不用胃肠外桥接，逐渐被指南推荐[15-18]。因此，利伐沙班不间断抗凝策略有望被更多的医生及患者选择。

目前对于CA術前停用抗凝药时间仍存在不统一性，本研究界定了术前停药时间：华法林组、间断组术前48 h停口服抗凝药改低分子肝素钠桥接至术前6 h，不间断组术前12 h停服利伐沙班。从研究结果证明此种不间断及间断抗凝管理是有效安全的。另外，利伐沙班起效迅速，术后需要推迟利伐沙班抗凝，采用桥接治疗的情况仅限于：需要再次手术和/或患者对口服抗凝药不耐受[3]。本次研究一方面为了研究可比性，另一方面临床工作中发现术后直接重启利伐沙班抗凝，部分患者会出现胃肠道反应，包括腹泻、恶心、呕吐等[19]。且共识提示术后6～8 h直接服用利伐沙班10 mg相比低分子肝素桥接趋于更多的大出血事件[9]。所以，所有患者术后均采用先低分子肝素胃肠外抗凝再改口服药抗凝策略，试验结果也提示安全有效。

本研究尚存一定局限性，利伐沙班不间断抗凝可能会导致术中首剂肝素相对不足[20]。因本中心无法检测活化凝血时间（activated coagulation time，ACT），无法排外术中抗凝不达标带来的影响，但也有研究证据表明无ACT监测情况下服用利伐沙班抗凝房颤患者术中予首剂普通肝素100 U/kg抗凝是安全的[21]。其次，导管消融相关无症状脑梗死发生率高达17.46%，因其不具临床症状而较少被干预，所以未被纳为观察指标，但以后临床工作中应引起重视[22]。最后，部分患者有加做其他部位线性消融，无法保证每例患者手术时长一致，无法预估其对试验结果的影响。

综上所述，利伐沙班抗凝的有效性及安全性不劣于华法林。另外，利伐沙班不间断、间断抗凝方案也有相当的疗效及安全性。由于不间断方案不用术前胃肠外抗凝桥接、实施方便、并逐渐被指南推荐，因此房颤消融围术期利伐沙班不间断抗凝方案有望被更多的医生及患者接受。

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（收稿日期：2021-02-02） （本文编辑：张明澜）