轻型脑卒中患者阿替普酶静脉溶栓治疗的有效性和安全性

王博 付群颖 王志成

[摘要] 目的 探討静脉溶栓治疗轻型脑卒中患者的有效性和安全性。 方法 回顾性分析2017年12月至2019年12月收治于我院的发病4.5 h内、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分≤5分的轻型缺血性脑卒中患者95例，其中溶栓组45例，未溶栓组50例。比较两组患者基线资料、ΔNIHSS（入院NIHSS评分-出院NIHSS评分）、出院时改良Rankin′s量表评分（mRS）、90 d随访时mRS评分判断预后，同时比较两组治疗相关并发症发生率，并分析其安全性。 结果 两组患者基线资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。溶栓组患者ΔNIHSS高于未溶栓组，差异有统计学意义（P<0.05）;溶栓组患者出院时mRS评分0～2分者多于未溶栓组，差异有统计学意义（P<0.05）;溶栓组患者90 d mRS评分0～2分者多于未溶栓组，但差异无统计学意义（P>0.05）。溶栓组患者发生治疗相关并发症4例，均为溶栓过程中牙龈出血，发生率为8.89%;未溶栓组患者均未发生治疗相关出血并发症，发生率为0.00%，组间比较差异有统计学意义（P<0.05），两组患者均未出现颅内出血、消化道出血等严重并发症。溶栓组死亡率为2.22%，未溶栓组死亡率为2.00%，两组患者死亡率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 阿替普酶静脉溶栓治疗轻型脑卒中患者是可以获益的，并不增加颅内出血等严重不良事件的发生率及死亡率，安全性好。

[关键词] 轻型脑卒中;静脉溶栓;阿替普酶;安全性

[Abstract] Objective To explore the efficacy and safety of intravenous thrombolysis with alteplase in the treatment of patients with mild stroke. Methods Ninety-five mild ischemia with a score of ≤5 on the National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS） within 4.5 hours of onset in our hospital from December 2017 to December 2019 were retrospectively analyzed， including 45 in the thrombolysis group and 50 in the non-thrombolysis group. Baseline data， ΔNIHSS （admission NIHSS score-discharge NIHSS score）， modified Rankin′s scale score（mRS） at discharge， mRS score at 90 days follow-up were used to judge the prognosis. The treatment-related complications occurred between the two groups were compared. Its safety was analyzed. Results There was no significant difference in baseline data between the two groups. The ΔNIHSS（admission NIHSS score-discharge NIHSS score） of the thrombolysis group was higher than that of the non-thrombolysis group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The patients with mRS score of 0 to 2 points in the thrombolysis group on discharge were more than those in non-thrombolysis group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Patients with a 90-day mRS score of 0-2 in the thrombolysis group were more than those in the non-thrombolysis group， but the difference was not statistically significant（P>0.05）. There were 4 cases of treatment-related complications in the thrombolysis group， all of which were bleeding gums during thrombolysis， and the incidence rate was 8.89%. None of the patients in the thrombolysis group had treatment-related bleeding complications， with the incidence rate of 0.00%， and the difference between the two It was statistically significant（P<0.05）. There were no serious complications such as intracranial hemorrhage and gastrointestinal bleeding in both groups. The mortality rate in the thrombolysis group was 2.22%， and the mortality rate in the non-thrombolytic group was 2.00%. There was no statistically significant difference in mortality between the two groups（P>0.05）. Conclusion Intravenous thrombolysis with alteplase can benefit patients with mild stroke. It does not increase the incidence and mortality of serious adverse events such as intracranial hemorrhage， and is safe.

[Key words] Mild stroke; Intravenous thrombolysis; Alteplase; Safety

在我国轻型脑卒中（Minor stroke）是临床常见的缺血性脑卒中类型，约占缺血性脑卒中的46.4%。一般指症状较轻，仅表现为轻度神经功能缺损的急性缺血性卒中，但至今仍无统一标准。2016年《高危非致殘性缺血性脑血管事件诊疗指南》指出，根据以往临床研究结果，轻型卒中可定义为：①NIHSS评分≤3分;②NIHSS评分≤5分;③mRS评分≤3分中的任意一种[1]。国内外指南均提出，静脉溶栓是目前发病4.5 h内的急性缺血性脑卒中最为有效的治疗手段。而轻型脑卒中由于入院时症状较轻，以往认为其预后较好，且担心静脉溶栓后出血转化，此类患者静脉溶栓率并不高[1-2]。近年来越来越多的证据表明，轻型脑卒中患者也可受益于静脉溶栓治疗。本研究通过回顾性分析探讨轻型脑卒中患者阿替普酶静脉溶栓治疗的有效性及安全性。现报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2017年12月至2019年12月收治于我院高级卒中中心的发病4.5 h内的急性轻型缺血性脑卒中患者95例。纳入标准：①所有患者诊断参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中急性脑梗死的诊断标准[3];②入院时NIHSS评分≤5分，其中意识状态选项为0分;③溶栓患者需符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》关于4.5 h内急性缺血性卒中患者阿替普酶静脉溶栓治疗的适应证;④患者及家属知情同意并签署知情同意书。按是否接受阿替普酶静脉溶栓治疗将95例患者分为溶栓组和未溶栓组，其中溶栓组45例，未溶栓组50例。排除标准：①溶栓组患者排除溶栓禁忌证者;②既往存在卒中病史且NIHSS评分>5分，经治疗遗留后遗症，此次发病前改良Rankin′s量表（mRS）评分>2分者;③存在严重心、肝、肾脏及血液系统疾病者;④未经系统治疗自动退院者。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法  溶栓组给予阿替普酶（商品名：爱通立，德国勃林格殷格翰公司，规格：50 mg/支或20 mg/支的干粉制剂）0.9 mg/kg，最大剂量不超过90 mg，其中10%在1 min内静脉推注，其余90%在随后1 h内静脉泵入。溶栓过程中记录有无不良反应，溶栓24 h后复查头CT，记录有无颅内出血，除外颅内出血后予患者阿司匹林肠溶片200 mg，1次/d 口服，出院后改为100 mg，1次/d 口服。未溶栓组NIHSS评分≤3分者首日口服阿司匹林肠溶片（100 mg）+氯吡格雷（300 mg），次日开始口服阿司匹林（100 mg）+氯吡格雷（75 mg），1次/d，3周后改为出院后100 mg，1次/d 口服;3分

1.2.2 资料收集  收集患者基线资料及临床资料，并比较其差异。基线资料包括年龄、性别、个人史（吸烟史、饮酒史）、既往史（脑血管病、高血压病、糖尿病、心血管病）等;临床资料包括入院NIHSS评分、出院NIHSS评分、出院mRS评分、90 d后随访mRS评分、住院时间、有无治疗相关并发症（牙龈出血、颅内出血、消化道出血等），并计算ΔNIHSS（入院NIHSS评分-出院NIHSS评分）。

1.3疗效评价标准

比较两组患者治疗后NIHSS评分减分情况ΔNIHSS（入院NIHSS评分-出院NIHSS评分）;比较出院时及90 d后随访时mRS评分。mRS评分为0～2分，良好;mRS评分为3～6分，结局不良[4]。

1.4安全性评价

比较两组患者治疗相关并发症（牙龈出血、颅内出血、消化道出血等）的发生率;比较两组患者90 d后病死率。

1.5统计学分析

采用SPSS 17.0统计学软件进行分析，各组数据均进行正态性检验。符合正态分布计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验;不符合正态分布计量资料以[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验;计数资料以[n（%）]表示，采用交叉表χ2检验，如理论频数≤5，采用Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较

溶栓组与未溶栓组患者入院时基线资料比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 两组患者疗效及安全性评价指标比较

2.2.1 两组患者疗效比较  两组患者入院NIHSS评分及住院时间比较，差异无统计学意义（P>0.05）;溶栓组患者ΔNIHSS高于未溶栓组，差异有统计学意义（P<0.05）;溶栓组患者出院时mRS评分0～2分者多于未溶栓组，差异有统计学意义（P<0.05）;溶栓组患者90 d mRS评分0～2分者多于未溶栓组，但差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.2.2 两组患者安全性评价  溶栓组患者发生治疗相关并发症4例，均为溶栓过程中牙龈出血，经对症治疗治愈，发生率为8.89%;未溶栓组患者均未发生治疗相关出血并发症，发生率为0.00%，两组患者并发症发生率比较，差异有统计学意义（P<0.05），两组患者均未出现颅内出血、消化道出血等严重并发症。溶栓组患者90 d时回访，1例患者因再发大面积脑梗死死亡，死亡率为2.22%，未溶栓组患者90 d时回访，1例患者因心源性猝死死亡，死亡率为2.00%，两组患者死亡率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

3讨论

缺血性脑卒中在我国发病率很高，同时具有高致残、高死亡及高复发的特点，早发现、早治疗可以改善患者的临床预后，提高患者生存质量，为家庭及社会减轻负担。目前相关循证医学证据表明，4.5 h内静脉溶栓是急性缺血性脑卒中最为有效的治疗手段。对于轻型脑卒中的治疗，以往认为轻型脑卒中是一良性疾病过程，病情能自发好转而不致残，且溶栓治疗疗效不确定，而溶栓治疗可能出现出血轉化反而会加重病情，风险大于获益，因而此类患者往往不接受或临床医师不愿给予溶栓治疗[5-6]。近年来越来越多的研究发现，轻型脑卒中的结局并不如想象的那么“美好”，约有30%的患者遗留不同程度的残疾，也已经有越来越多的医生尝试通过静脉溶栓治疗来减少这种情况的发生[2]。

现有关于轻型脑卒中的治疗均以内科药物治疗为主，包括静脉溶栓、双重抗血小板聚集、丁苯酞及尤瑞克林等改善循环的药物[7-9]。其中所熟知的CHANCE研究结果显示，对于发病24 h内的非心源性轻型脑卒中患者，双抗治疗能够显著减少90 d的卒中发生风险，未增加出血风险，且双抗治疗的获益可持续1年，未出现心血管病双抗治疗中常见的氯吡格雷停药后反跳现象[9]。也有越来越多的病例对照研究表明，轻型脑卒中可以受益于溶栓治疗[10]。Ahmed等[11]分析SITS-ISTR研究中的23 942例静脉溶栓患者，其中NIHSS≤5分的患者共2656例，结果显示无论是3 h内还是3.0～4.5 h静脉溶栓治疗，患者均可获益，预后良好比例极高且不良事件发生率很低。目前，美国心脏协会/美国卒中协会（AHA/ASA）发布的《2019急性缺血性卒中早期管理指南》对轻型脑卒中给出了新的推荐意见：①对于发病3 h内的轻度有致残风险症状的患者，阿替普酶静脉溶栓是合理的（Ⅰ级推荐，B级证据）;②对于发病3.0～4.5 h的轻度有致残风险症状的患者，阿替普酶静脉溶栓治疗是合理的，应评估治疗的风险及获益（Ⅱb级推荐，B级证据）;③对于发病3 h内的轻度非致残风险患者（NIHSS评分为0～5分），不推荐阿替普酶静脉溶栓治疗（Ⅲ级推荐，B级证据）;④对于发病3.0～4.5 h的轻度非致残风险患者，不推荐阿替普酶静脉溶栓治疗（Ⅲ级推荐，C级证据）[12]。可见，阿替普酶静脉溶栓治疗对于轻型脑卒中患者特别是有致残风险症状的轻型脑卒中患者是有必要的，但对于非致残症状的轻型脑卒中患者尚需更多的循证医学证据。本研究结果显示，溶栓组患者治疗后NIHSS评分降分情况（ΔNIHSS）、出院时预后良好（mRS评分为0～2分）患者比例均高于未溶栓组，差异有统计学意义（P<0.05）;溶栓组患者90 d预后良好（mRS评分为0～2分）患者比例亦高于未溶栓组，但差异无统计学意义（P>0.05）。提示对于轻型脑卒中患者静脉溶栓治疗是有效的，可以改善预后。

轻型脑卒中溶栓率不高的一个主要原因是静脉溶栓治疗存在出血风险、特别是存在发生症状性颅内出血的风险。Khatri等[13]针对阿替普酶治疗轻型脑卒中患者进行一项随机、双盲、多中心临床试验—PRISMS研究，该研究提示，对于NIHSS评分≤5分的非致残性轻型脑卒中患者，阿替普酶溶栓可能并不能带来明显获益，还会增加症状性颅内出血的风险，但由于此研究提前终止，未能得出明确的结论。Rajajee等[14]的研究结果表明，NIHSS评分≤5分与>5分患者静脉溶栓治疗后颅内出血率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。国内黄翚等[15]的研究结果表明，轻型卒中患者超急性期静脉溶栓治疗较非溶栓组患者可增加90 d预后良好率，但两组出血事件比较，差异无统计学意义（P>0.05），该研究认为无论伴或不伴致残性卒中症状，对于符合适应证的轻型缺血性卒中患者应用静脉溶栓治疗可能安全、有效。杨江胜等[16]的研究中溶栓组患者仅1例发生无症状性颅内出血，未发生症状性脑出血及死亡。施国文等[6]的研究显示，溶栓后总颅内出血率为 4.76%，轻型脑卒中溶栓未发生颅内出血，该研究认为临床症状越重，越容易发生溶栓后出血转化。本研究结果显示，溶栓组患者仅有4例在溶栓过程中发生牙龈出血，虽差异有统计学意义（P<0.05），但此不良事件相对较轻，且经对症治疗后均未造成严重后果。两组患者均未发生颅内出血、消化道出血等严重不良事件。本研究结果还显示，90 d随访时溶栓组1例患者因再发大面积脑梗死死亡，死亡率为2.22%，未溶栓组1例患者因心源性猝死死亡，死亡率为2.00%，两组患者死亡率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。因此，阿替普酶静脉溶栓治疗轻型脑卒中是安全的。

综上所述，阿替普酶静脉溶栓治疗轻型脑卒中患者可以获益，虽有不良事件发生，但并不增加颅内出血等严重不良事件的发生率及死亡率，安全性好。但本研究是基于以往数据的回顾性分析，总体上入组患者入院NIHSS评分相较其他研究略高，需进一步扩大样本量，根据是否有致残风险及不同病因分组进行更为科学严谨的前瞻性随机对照研究，为轻型脑卒中患者静脉溶栓治疗与否提供更为合理的依据。

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（收稿日期：2020-06-28）