前列地尔联合低分子肝素治疗高脂血症性胰腺炎临床效果的Meta分析

赵成思 姚维杰 王佐正 彭波 杨亚飞 兰柱 董桐桐 史金平

【摘要】 目的：系統评价前列地尔联合低分子肝素治疗高脂血症性胰腺炎的临床效果。方法：检索PubMed、Eambase、Cochrane library、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方、中国生物医学文献数据库（CBM）、维普（VIP）等数据库自建库以来至2020年5月收录的“前列地尔联合低分子肝素治疗高脂血症性胰腺炎”的相关文献，最后对纳入的文献使用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件合并效应量。结果：共纳入9篇文献，联合组434例，对照组429例，共计863例患者。Meta分析结果显示，联合组治疗总有效率高于对照组[RR=1.25，95%CI（1.17，-1.33），P<0.05];联合组住院时间[MD=-2.05，95%CI（-3.01，-1.09）]、症状缓解时间[MD=-1.27，95%CI（-1.54，-1.00）]、禁食时间[MD=-1.89，95%CI（-2.27，-1.51）]、淀粉酶恢复时间[MD=-1.70，95%CI（-2.28，-1.12）]均较对照组缩短（P<0.05）;联合组APACHEⅡ评分[MD=-0.91，95%CI（-1.15，-0.68）]、Balthazar CT评分[MD=-1.28，95%CI（-1.41，-1.15）]、血清TG水平[MD=-1.69，95%CI（-2.07，-1.32）]均低于对照组（P<0.05）。结论：前列地尔联合低分子肝素治疗高脂血症性胰腺炎的临床效果优于单独使用前列地尔或低分子肝素。

【关键词】 胰腺炎 高脂血症 前列地尔 低分子肝素

Meta Analysis of Clinical Efficiency of Alprostadil Combined with Low Molecular Weight Heparin in the Treatment of Hyperlipidemic Pancreatitis/ZHAO Chengsi， YAO Weijie， WANG Zuozheng， PENG Bo， YANG Yafei， LAN Zhu， DONG Tongtong， SHI Jinping. //Medical Innovation of China， 2021， 18（16）： -167

[Abstract] Objective： To systematically evaluate the clinical efficiency of Alprostadil combined with Low Molecular Weight Heparin in the treatment of hyperlipidemic pancreatitis. Method： PubMed， Eambase， Cochrane Library， CNKI， Wanfang， CBM， VIP and other databases were searched for the relevant literatures on “Alprostadil combined with Low Molecular Weight Heparin in the treatment of hyperlipidemic pancreatitis” from the establishment to May 2020. Finally， Revman 5.3 software provided by Cochrane Collaboration Network was used to merge the effects. Result： A total of 9 literatures were included， including 434 cases in the combined group and 429 cases in the control group， a total of 863 cases. Meta analysis showed that the total effective rare of the combined treatment group was higher than that of the control group [RR=1.25， 95%CI （1.17， -1.33）， P<0.05]; in the combined treatment group the hospitalization time [MD=-2.05， 95%CI （-3.01， -1.09）]， the duration of symptom relief

[MD=-1.27， 95%CI （-1.54， -1.00）]， the duration of fasting [MD=-1.89， 95%CI （-2.27， -1.51）]， and the recovery time of serum amylase [MD=-1.70， 95%CI （-2.28， -1.12）]were shorter than those of the control group （P<0.05）; and the APACHEⅡ score [MD=-0.91， 95%CI （-1.15， -0.68）]， Balthazar CT score [MD=-1.28， 95%CI （-1.41， -1.15）]， serum TG level [MD=-1.69， 95%CI （-2.07， -1.32）]in the combined group were lower than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： The clinical effect of Alprostadil combined with Low Molecular Weight Heparin in the treatment of hyperlipidemic pancreatitis is better than that of Alprostadil or Low Molecular Weight Heparin alone.

[Key words] Pancreatitis Hyperlipemia Alprostadil Low Molecular Weight Heparin

First-author’s address： The General Hospital of Ningxia Medical University， Yinchuan 750004， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.16.039

急性胰腺炎（AP）是一种消化系统的常见疾病，其中高三酰甘油引起的高脂血症性胰腺炎约占AP的10%[1]。由于近些年人们的生活水平改善，高脂血症性胰腺炎的发病率逐年增高，可能将超越酒精性胰腺炎[2]。高脂血症性胰腺炎的病因主要是血清三酰甘油（TG）水平的原发性和继发性升高。其发病机制主要是TG分解产生的游离脂肪酸（FFA）对胰腺的直接损伤和TG水平增高造成的胰腺微循环障碍[3]。因此及时降低TG水平与改善胰腺微循环障碍成为治疗关键。有研究报道前列地尔联合低分子肝素对治疗高脂血症性胰腺炎有较好的效果。针对该治疗方法有很多相关研究，但是很多存在样本量较小、缺乏对照等问题。本文通过检索相关文献进行Meta分析，系统评价前列地尔联合低分子肝素治疗高脂血症性胰腺炎的临床效果，进一步为临床治疗提供更准确的循证医学依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略 检索PubMed、Eambase、Cochrane library、中国期刊全文数据库（CNKI）、维普（VIP）、万方、中国生物医学文献数据库（CBM）自建库以来至2020年5月收录的“前列地尔联合低分子肝素治疗高脂血症性胰腺炎”的相关文献，中文检索的主题词为：胰腺炎、高脂血症、前列地尔、肝素;英文检索主题词为：Pancreatitis、Alprostadil、Heparin。另一方面通过手工检索收集更多相关文献。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）试验设计为随机对照试验（RCT）;（2）针对高脂血症性胰腺炎治疗的研究;（3）实验组为前列地尔联合低分子肝素;（4）对照组为前列地尔或低分子肝素;（5）结局报告包含：住院时间、症状缓解时间、Balthazar CT评分、血清淀粉酶恢复时间、总有效率、APACHEⅡ评分、禁食时间。排除标准：（1）动物实验;（2）重复发表;（3）试验数据无法获取;（4）综述或会议摘要;（5）试验设计不严谨。

1.3 文献检索、筛选与质量评价 由2名研究人员严格遵循检索策略和纳入、排除标准，独立筛选文献。当意见不统一时则请第三方加入讨论，如果仍然不能统一则请专家组进行评价。采用Cochrane系统评价的“偏倚风险评价”工具，对纳入的研究进行7个指标的质量评价。

1.4 统计学处理 采用RevMan 5.3软件对纳入文献进行异质性检验，若具有同质性（I2<50%，P>0.1）则使用固定效应模型合并效应量;若具有较强异质性（I2>50%，P<0.1）则使用随机效应模型合并效应量;二分类资料采用相对危险度（RR）及95%置信区间（CI）。连续性资料采用均数差（MD）及其95%CI。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索出43篇文献，分别为CNKI 11篇、万方12篇、CBM 9篇、VIP 11篇、Pubmed 0篇、Eambase 0篇、Cochrane library 0篇。最终纳入9篇。文献筛选流程见图1，纳入文献具体情况见表1。

2.2 纳入文献的质量评估 采用Cochrane系统评价的“偏倚风险评价”工具，对纳入的研究进行7个指标的质量评价：随机分配方法、分配方案隐藏、参与者盲法、结局评估盲法、数据完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚。所有文献均达到4分，质量较高。见图2、3。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 治疗总有效率 共纳入7篇文献，具有同质性（I2=0，P=0.93），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：联合组治疗总有效率优于对照组[RR=1.25，95%CI（1.17，1.33），Z=6.68，P<0.000 01]），见图4。

2.3.2 禁食时间 共纳入2篇文献，具有同质性（I2=0，P=0.90），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：联合組禁食时间较对照组短[MD=-1.89，95%CI（-2.27，-1.51），Z=9.82，P<0.000 01]，见图5。

2.3.3 住院时间 共纳入3篇文献，具有同质性（I2=0，P=0.95），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：联合组住院时间短于对照组[MD=-2.05，95%CI（-3.01，-1.09），Z=4.17，P<0.000 1]，见图6。

2.3.4 APACHEⅡ评分 共纳入2篇文献，具有同质性（I2=0，P=0.71），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：联合组治疗后APEACHⅡ评分低于对照组[MD=-0.91，95%CI（-1.15，-0.68），Z=7.54，P<0.000 01]，见图7。

2.3.5 症状缓解时间 共纳入7篇文献，具有同质性（I2=27%，P=0.22），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：联合组相关症状缓解时间短于对照组[MD=-1.27，95%CI（-1.54，-1.00），Z=9.35，P<0.000 01]，见图8。

2.3.6 Balthazar CT 评分 共纳入5篇文献，存在较强异质性（I2=87%，P=0.000 01），进行敏感性分析，发现文献[9]对异质性影响较大，去除该研究后余下4篇文献不存在异质性（I2=25%，P=0.26），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示：联合组治疗后Balthazar CT 评分低于对照组[MD=-1.28，95%CI（-1.41，-1.15），Z=19.17，P<0.000 01]，见图9。

2.3.7 血清TG水平 共纳入5篇文献，存在较强异质性（I2=94%，P=0.000 01），故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：联合组治疗后血清TG水平低于对照组[MD=-1.69，95%CI（-2.07，

-1.32），Z=8.90，P<0.000 01]，见图10。

2.3.8 淀粉酶恢复时间 共纳入5篇文献，存在较强异质性（I2=54%，P=0.07），故采用随机效应进行Meta分析，结果显示：联合组的治疗后淀粉酶恢复时间短于对照组[MD=-1.70，95%CI（-2.28，-1.12），Z=5.73，P<0.000 01]，见图11。

2.3.9 淀粉酶恢复时间亚组分析 5篇关于淀粉酶恢复时间的文献之间存在较强的异质性，需要继续考察异质性的原因。基于本次研究的数据情况，高度怀疑异质性的来源为低分子肝素剂量不一致，故按照低分子肝素剂量进行亚组分析。按照剂量不同将5篇文献分成4 500 U肝素组与5 000 U肝素组，分别进行Meta分析，其中4 500 U肝素组内完全无异质，选择固定效应合并效应量，效应量达到-2.13（Z=9.28，P<0.000 01）。5 000 U肝素组内也无异质性，采用固定效应合并效应量，效应量达-0.95（Z=2.77，P=0.006）。两组之间的异质性较强，达到了中度异质（I2=53%，P=0.07），结果显示4 500 U肝素组血清淀粉酶恢复时间短于5 000 U肝素组[MD=-1.76，95%CI（-2.14，-1.39），Z=9.24，P<0.000 01]。见图12。

2.4 偏倚检验 应用Review Manager绘制7篇进行总有效率研究文献的漏斗图，考察本次研究是否存在发表偏倚。观察到漏斗图发布对称，不存在发表偏倚。见图13。

3 讨论

高脂血症性胰腺炎病因复杂、发病机制并不完全明确，给治疗带来巨大困难，目前暂无治疗指南。游离脂肪酸假说与微循环障碍假说是两个较为认可的高脂血症性胰腺炎发病机制。游离脂肪酸假说认为：体内过高的TG在胰脂肪酶的水解作用下产生大量游离脂肪酸（FFA），FFA不仅可以直接损伤胰腺细胞及其血管而且间接诱发胰腺腺泡细胞的自体消化导致高脂血症性胰腺炎;微循环障碍学说认为，当TG>190.27 mg/dL时血液黏度明显增加，同时乳糜微粒水平升高有助于血栓的形成，进而造成胰腺微循环障碍，诱发高脂血症性胰腺炎[13]。因此及时降低血清TG水平和改善胰腺微循环成为治疗的重点。针对微循环障碍假说，有报道称前列地尔可以通过抑制血管平滑肌细胞游离钙离子，扩张血管，改善胰腺微循环;抑制血栓素A2释放，抑制血小板凝集，同时降低D-二聚体水平，从而改善胰腺的血流灌注;扩张肺血管及肾血管，减少并发症[14]。针对游离脂肪酸假说，一些研究发现低分子肝素肝素通过激活脂蛋白脂肪酶（LPL），进而降低血清TG，肝素的纤溶及抗血栓作用能减低血液黏滞度改善胰腺微循环[15-16]。然而在一些研究中表现出相反的结论，肝素使LPL暂时升高，随后血浆储备的LPL降解增加，导致LPL缺乏[17]。一些报道也表示肝素将增加胰腺坏死及出血风险[18]。因此肝素在治疗中的单独使用还存在质疑。虽然单独使用低分子肝素在治疗高脂血症性胰腺炎上存在一定争议但是前列地尔联合低分子肝素在治疗高脂血症性胰腺炎中产生的协同作用被许多研究证实。联合治疗相比于单一用药能明显缩短患者住院时间、快速缓解症状、及时降低血清TG水平等，显示出较好的临床效果。由于此类文献质量良莠不齐，一些相关研究缺乏对照且样本量少，不能给临床治疗提供有力的循证医学证据。因此本文通过对相关文献定量合并进行Meta分析，从而提高统计检验效能，得到更加可靠的研究结论为循证医学提供有力证据。

本次Meta分析结果显示，相比于单一使用前列地尔或低分子肝素，联合用药治疗能较快降低血清TG水平，这对高脂血症性胰腺炎的治疗十分关键。联合组禁食时间、症状缓解时间、住院时间也较对照组缩短，减轻了患者的身体负担和经济负担。在APACHEⅡ评分、Balthazar CT评分和淀粉酶恢复时间上联合组也均优于对照组。联合组总有效率高于对照组。同时在所有納入文献中都没有不良反应的报道。综上所述，前列地尔联合低分子肝素治疗高脂血症性胰腺炎是安全有效的。

最后本次研究也具有一定局限性：（1）尽管充分检索但是纳入文献较少且全部为中文文献。（2）血清TG水平在进行Meta分析时显示出很强的异质性，通过反复阅读文献并进行敏感性分析、亚组分析等都没有找到异质性来源。

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（收稿日期：2021-02-02） （本文编辑：田婧）