激素、钙调磷酸酶抑制剂和吗替麦考酚酯三联用药治疗激素耐药型肾病综合征患儿的疗效和安全性

2021-03-23 02:33:34苏白鸽张宏文刘晓宇肖慧捷
中国循证儿科杂志 2021年1期
关键词:麦考酚酯磷酸酶尿蛋白

苏白鸽 张宏文 刘晓宇 肖慧捷 姚 勇

肾病综合征是儿科最常见的肾脏疾病之一,临床主要表现为“三高一低”,即水肿、大量蛋白尿、低白蛋白血症和高胆固醇血症[1,2],根据病因分为原发性、继发性和遗传性,其中原发性80%以上,多为激素敏感型,而遗传性多为激素耐药型[2~4]。对于少数的原发性肾病综合征,由于某些原因,如自身病理改变、合并感染、高凝状态等,病初即表现为激素耐药型,临床治疗较困难,但又无明确遗传因素证据,此时临床多采用激素联合1种或多种免疫抑制剂进行治疗[5]。本研究回顾性分析激素联合钙调磷酸酶抑制剂和吗替麦考酚酯对初治激素耐药型原发性肾病综合征患儿的治疗效果,旨在为临床某些特殊类型肾病综合征患儿的治疗提供经验。

1 方法

1.1 伦理 本研究经北京大学第一医院(我院)伦理委员会审批。

1.2 诊断标准 肾病综合征及激素治疗效应的诊断标准依据中华医学会儿科学分会肾脏病学组2016年指南[6]。

1.3 纳入标准 同时满足:①2014年1月至2020年12月我院儿科肾脏专业住院的初诊原发性肾病综合征患儿;②初始激素耐药型;③激素耐药后加用钙调磷酸酶抑制剂二联治疗(血药浓度在理想范围)尿蛋白仍不能转阴但下降>50%;④病程中应用激素、钙调磷酸酶抑制剂、吗替麦考酚酯,或激素、钙调磷酸酶抑制剂、利妥昔单抗(美罗华)3种药物治疗。

1.4 排除标准 满足以下任意1项者排除:①采用二代基因测序技术(NGS)进行遗传性肾病综合征Panel相关基因突变分析结果有阳性发现,提示遗传性肾病综合征;②肾脏病理非微小病变(MCD)或局灶节段性肾小球硬化(FSGS);③随访过程中出现不可逆性或进展性肾功能不全;④失访。

1.5 分组 根据用药方案,将患儿分为4组。A组:激素+钙调磷酸酶抑制剂+吗替麦考酚酯三联治疗者(3种药按先后顺序依次添加);B组:激素+钙调磷酸酶抑制剂+吗替麦考酚酯三联治疗者(激素联合钙调磷酸酶抑制剂治疗3个月以上无效,改为激素联合吗替麦考酚酯治疗3个月以上仍无效,最后三者联用);C组:因类固醇性糖尿病或青光眼停用激素,仅钙调磷酸酶抑制剂+吗替麦考酚酯治疗;D组:激素+钙调磷酸酶抑制剂+美罗华。

1.6 治疗方案及减药原则 联合用药时各药物剂量及减药原则见表1。

表1 激素耐药型原发性肾病综合征患儿联合用药时各药物剂量及减药原则

1.7 观察指标 ①尿蛋白转阴时间:以患儿加用第2种免疫抑制剂开始算起,至尿蛋白转阴所需时间。②平均尿蛋白阴性时间百分比:随访期间每例患儿尿蛋白维持阴性的时间与随访总时间比值。③平均复发次数:随访期间转阴患儿复发总次数与转阴人数比例。④平均感染次数:即每组所有观察对象感染次数与总观察人数的比例。感染包括皮肤软组织、呼吸道、消化道和泌尿道感染,诊断主要根据临床表现、体格检查和血、尿、便等常规检测。⑤药物相关不良反应:主要包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛、皮疹等。

1.8 随访 以患儿加用第2种免疫抑制剂(不包括激素)的时间点作为随访起始时间,随访期间定期监测肾病综合征不同时期(未缓解和缓解后)患儿24 h尿蛋白定量、尿蛋白阴性时间百分比、平均复发次数等,以及他克莫司或环孢素A血药浓度,血常规、肝肾功能、血糖、尿α1微球蛋白和N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(NAG酶)等。

1.9 统计学方法 采用SPSS 12.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料以均数±标准差表示,不同组间比较采用独立样本t检验;非正态分布的计量资料以中位数表示,不同组间比较采用Kruskal-Wallis检验。阴转率以百分比表示,采用列联表卡方检验。尿蛋白转阴时间、尿蛋白阴性时间百分比、平均复发次数仅统计每组尿蛋白能转阴的患儿。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 符合本文纳入标准的患儿共56例,其中基因突变分析结果阳性提示遗传性肾病综合征12例、肾脏病理为IgA肾病3例、随访期内出现不可逆性或进展性肾功能异常1例、失访1例,39例激素耐药型肾病综合征患儿进入本文分析。A组16例,B组8例,C组3例(1例糖尿病、2例青光眼),D组12例。4组患儿性别、发病年龄、病程、肾脏病理,以及病初血清白蛋白、血清胆固醇和24 h尿蛋白定量差异均无统计学意义(表2)。

2.2 疗效比较 表2显示,A、B、C、D组尿蛋白转阴率分别为75.0%(12/16)、75.0%(6/8)、100%(3/3)和75.0%(9/12),组间比较差异无统计学意义(P=0.159);A、D组尿蛋白平均转阴时间明显低于B、C组,且A、D组尿蛋白阴性时间百分比明显高于B、C组(P<0.05)。A、D组间尿蛋白平均转阴时间和尿蛋白阴性时间百分比差异均无统计学意义(P>0.05)。4组间未复发人数、停药人数和平均复发次数因样本量小未行统计学分析。

2.3 随访 与病初比较,随访末次患儿平均WBC、Hb、PLT、肝肾功能、空腹血糖、尿微量白蛋白和α1微球蛋白差异无统计学意义(表3)。平均感染次数4组因样本量小未行统计学分析(表2)。

表2 4组激素耐药型肾病综合征患儿一般资料和随访疗效

表3 39例患儿病初及随访末相关指标比较

2.4 安全性及药物相关不良反应 4各组患儿用药期间未记录到与药物相关不良反应,如恶心、呕吐、腹泻、腹痛、皮疹等。亦无患儿停用免疫抑制剂。

3 讨论

儿童原发性肾病综合征大多对激素治疗敏感,仅10%~20%为激素耐药型。对于激素耐药型的原发性肾病综合征,治疗措施较有限,多在激素基础上联合应用其他免疫抑制剂如钙调磷酸酶抑制剂、吗替麦考酚酯、环磷酰胺和美罗华[7~11]。但对于免疫抑制剂的选择先后顺序或者如何联合应用,目前尚缺少统一标准。

对于初始激素耐药型的儿童肾病综合征,在添加其他免疫抑制剂之前,必须要除外遗传因素。本研究中初始纳入的56例患儿,单次二代测序技术基因检测阳性12例(21.4%),与文献结果相似[12,13]。需要警惕的是,由于检测技术本身的局限性,单次基因检测阴性并不能完全除外遗传因素的可能性,需结合临床药物治疗效果及肾功能进展综合判断,如果多种药物联用尿蛋白水平仍不能阴转或较早出现肾功能衰竭者仍提示遗传性肾病综合征可能。本研究纳入分析的39例患儿,经多药联合治疗,仍有9例尿蛋白始终未转阴,对于这9例患儿,遗传因素仍不能完全除外。除非是特殊病理类型如弥漫性系膜硬化等,肾脏病理对遗传性肾病综合征鉴别价值有限,但可以除外其他原发性肾脏疾病特别是IgA肾病。

对于除外遗传因素可能的初始激素耐药型肾病综合征患儿,建议激素联合免疫抑制剂治疗。有学者认为,既然已经激素耐药,说明激素无效,单用免疫抑制剂即可,不必联合激素。国内外相关指南虽然均没有明确提出这一观点,但还是建议激素联合免疫抑制剂的治疗原则[5,14,15]。其理由如下。从理论上来看,综合两类药物不同作用靶点联合治疗可能提高疗效。在临床实践中,①部分患儿在足量激素4周时虽尿蛋白未完全阴转被判定为激素耐药型肾病综合征,但尿蛋白定量已有不同程度的降低,尿蛋白定性降至+~++,呈现出部分激素治疗反应;②还可见到有些病初激素耐药的肾病综合征患儿,经激素、免疫抑制剂治疗完全缓解并停药者,再次复发后单用激素治疗有效,也说明激素的有效性。本研究中因类固醇糖尿病或青光眼停用激素、仅用钙调磷酸酶抑制剂和吗替麦考酚酯的3例患儿(C组),尿蛋白转阴时间明显长于A组、尿蛋白阴性时间百分比明显低于A组,说明激素在激素耐药型肾病综合征治疗中的必要性。此外,根据目前国内外指南定义[5,14,15],激素耐药型肾病综合征只根据用药时间判定,未考虑相关可能影响激素疗效的多种因素,如机体免疫功能紊乱、隐性感染、高凝状态等。因此,肾病综合征患儿病初临床表现为激素耐药者,不能除外假性耐药可能,不代表激素完全无效,所以仍应坚持激素联合免疫抑制剂的原则,但建议此时激素的剂量应递减至0.5~1 mg·kg-1·qd或qod顿服以减少相关不良反应。

对于儿童激素耐药型肾病综合征,激素联合免疫抑制剂的添加原则,目前临床仍无统一意见。目前可供选择的常见免疫抑制剂有钙调磷酸酶抑制剂(环孢素A、他克莫司)、吗替麦考酚酯、环磷酰胺和美罗华,其中环孢素A、他克莫司为二线药物(激素为一线药物),吗替麦考酚酯和环磷酰胺为三线药物,美罗华为四线药物[5,15]。需要注意的是,环孢素A和他克莫司为同一类药,二者不能联用,对于年龄小的患儿,优先建议环孢素A,无效或应用时间长替代治疗时可改为他克莫司,也符合免疫作用由弱到强的原则。吗替麦考酚酯和环磷酰胺二者作用相仿,不建议联用。本研究中B组8例患儿,在激素耐药后,添加二线药物无效后再换用1种三线药物,仍无效后才考虑联用3种药物,虽然最终疗效与A组无明显差别,但尿蛋白转阴时间明显长于A组、尿蛋白阴性时间百分比明显低于A组,增加了治疗时间和相关药物不良反应可能。对于儿童激素耐药型肾病综合征,如果一、二线药物均无效,建议在前治疗方案的基础上加用三线药物,而不是换用其他二线或三线药物[16]。目前,激素联合钙调磷酸酶抑制剂和吗替麦考酚酯被认为是“黄金组合”,在多种儿童和成人原发性和继发性肾病综合征中均显示了较好的效果[17~27]。对于四线药物美罗华,因其价格昂贵、远期不良反应尚未完全明确,目前主要用于激素敏感频复发或激素依赖型肾病综合征[28]。本研究结果显示,A、D两组治疗效果差异无统计学意义,提示在除外遗传因素的初始激素耐药型肾病综合征患儿,激素联合钙调磷酸酶抑制剂及美罗化也有和“黄金组合”相似的治疗效果。

本研究结果显示,激素联合钙调磷酸酶抑制剂(环孢素A或他克莫司)和吗替麦考酚酯,对于一些除外遗传因素的初治即激素耐药的原发性肾病综合征(病理为MCD或FSGS)患儿,可能获得较好的治疗效果且未见明显不良反应,可能机制在于钙调磷酸酶抑制剂和吗替麦考酚酯在作用机制方面有互补作用。由于本研究样本量小,需大样本研究评估该组合的治疗效果及安全性。当然,对于原发性肾病综合征的治疗,临床仍然应该遵循激素首选、激素耐药者除外遗传因素后联合1种再至2种免疫抑制剂的原则,避免免疫抑制剂的滥用[29]。

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