新辅助化疗联合动脉优先入路胰十二指肠切除术治疗老年胰腺癌疗效

孙启刚 符策雄 陈劲松 郑进方

(海南省人民医院肝胆外科，海南 海口 570311)

胰腺癌具有极高的恶性程度，病死率高，因胰腺及其周围器官组织解剖结构较为复杂，即便是早期为患者实施根治手术治疗，也无法获得理想预后〔1〕。动脉优先入路胰十二指肠切除术是治疗胰腺癌的主要术式，术中可完整切除钩突，确保肿瘤组织根治性切除，且具有安全可靠、术后并发症少等优点〔2〕。虽手术治疗可明显改善患者病情，但多数患者发现病情时已进展至中晚期，手术治疗效果大幅度降低，预后较差〔3〕。化疗是胰腺癌患者综合治疗的主要途径之一，也是为患者争取手术机会和延长生存期的一种手段〔4〕。但胰腺癌的肿瘤细胞对传统化疗药物不敏感，手术切除后仍有较多患者存在潜在的肿瘤胰腺外转移风险，患者的生存情况仍不理想，生存率仍处于较低水平〔5〕。新辅助化疗是一种术前化疗方式，可使肿块及转移淋巴结体积变小，消灭转移细胞，为无手术条件的患者创造手术可能性，同时提高手术切除率，改善预后〔6，7〕。本研究旨在探讨新辅助化疗联合动脉优先入路胰十二指肠切除术治疗老年胰腺癌的疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2017年1月至2020年1月海南省人民医院接受新辅助化疗+动脉优先入路胰十二指肠切除术治疗的42例老年胰腺癌患者为观察组，同期接受传统化疗+动脉优先入路胰十二指肠切除术治疗的42例老年胰腺癌患者为对照组，均完成随访(从治疗结束到患者死亡即随访完成)，随访8个月至3年，平均(1.93±0.42)年。对照组男25例，女17例；年龄65～82岁，平均(71.53±3.86)岁；体重指数17.25～26.57 kg/m2，平均(21.71±2.13)kg/m2。观察组男23例，女19例；年龄65～83岁，平均(71.58±3.88)岁；体重指数17.29～26.63 kg/m2，平均(21.78±2.15)kg/m2。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2入选标准 纳入标准：①符合胰腺癌相关诊断标准，并经组织病理学活检结果证实；②临床与影像学资料均完善。排除标准：①存在其他恶性肿瘤；②合并心、肝、肾等脏器相关疾病；③血液、免疫系统疾病；④感染性疾病；⑤精神疾病史。

1.3方法 对照组：传统化疗+动脉优先入路胰十二指肠切除术治疗。动脉优先入路胰十二指肠切除术：先对患者的肠系膜上动脉进行探查，并对其是否可切除进行判断，之后完全切除肠系膜上动脉、腹腔干为轴的右侧神经及淋巴组织。传统化疗：静脉滴注氟尿嘧啶(上海锦帝九州药业(安阳)有限公司，国药准字H41023027)300 mg/m2，2次/w，分别于第3、5、10、12天给药；静冲阿霉素(海正辉瑞制药有限公司，国药准字H33021980)30～40 mg/m2，第1天；静冲丝裂霉素(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H33020854)4～6 mg/m2，第1、8天。21 d为1个周期，共治疗3个周期。观察组:新辅助化疗+动脉优先入路胰十二指肠切除术治疗。动脉优先入路胰十二指肠切除术治疗内容与对照组一致。新辅助化疗：静脉滴注吉西他滨(哈药集团生物工程有限公司，国药准字H20113397)1 000 mg/m2，滴注时间30 min，第1、8、15天；静脉滴注白蛋白紫杉醇(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20183378)125 mg/m2，第1、8天。21 d为1个周期，共治疗3个周期。

1.4疗效评估标准 根据《RECIST指南(1.1版)》〔8〕评估临床疗效。完全缓解(CR)：肿瘤完全消失且未新生病灶，持续时间≥1个月；部分缓解(PR)：肿瘤缩小程度≥50%，持续时间>1 个月，且其他病变未出现进行性加重；疾病稳定(SD)：肿瘤缩小程度<50%，或增大≤25%；疾病进展(PD)：肿瘤增大程度>25%。有效率=(CR+PR)/总例数×100%。

1.5评估指标 肿瘤标志物：分别采集两组清晨空腹静脉血3 ml，5 000 r/min离心10 min，取上清液待检。采用自动化学发光免疫分析仪(生产厂家：德国西门子，型号：ADVIA 2400型)与配套试剂，以电化学发光法检测糖类抗原(CA)199、CA125、癌胚抗原(CEA)。CA199正常范围：0～40 U/ml；CA125正常范围：0～30 U/ml；CEA正常范围：0～5.0 ng/ml。生存率：术后随访3年，分别记录并对比两组术后1年、3年的生存率。毒副反应：参照文献〔9〕；观察并详细记录两组恶心呕吐、腹痛腹泻、便秘、血细胞减少等毒副反应发生情况。

1.6统计学方法 采用SPSS24.0软件进行t检验、χ2检验、秩和检验。

2 结 果

2.1两组疗效比较 观察组治疗整体效果优于对照组，且总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组疗效对比〔n(%),n=42〕

2.2两组治疗前后肿瘤标志物比较 治疗前，两组肿瘤标志物CA199、CA125、CEA水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组CA199、CA125、CEA水平均较治疗前降低，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组肿瘤标志物对比

2.3两组生存率比较 观察组随访1年及随访3年生存率〔31例(73.81%)、19例(45.24%)〕高于对照组〔22例(52.38%)、9例(21.43%)〕，差异有统计学意义(χ2=4.141、5.357，P=0.042、0.021)。

2.4两组毒副反应比较 两组恶心呕吐、腹痛腹泻、便秘、血细胞减少毒副反应发生率差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组毒副反应发生情况比较〔n(%),n=42〕

3 讨 论

手术是胰腺癌的首选治疗方式，传统手术方法包括胰腺癌根治术、扩大根治术等，可在一定程度上改善患者病情〔10〕。但这些术式的实施无法准确评估肠系膜上动脉及腹腔侵犯程度，且存在视野盲区，导致无法准确判断肿瘤的可切除性，且无法彻底清除围肠系膜上动脉区域的淋巴组织，造成术后存在肿瘤清除不彻底、复发率较高等情况，应用受限。

近年来，有研究提出了动脉优先入路的胰十二指肠切除术式，该术式强调了肠系膜上动脉的探查、胰腺系膜的完整及整块切除，该术式不仅具有早期判断切除性、提高切除率的优势，同时不会增加患者术后出血量，患者术后并发症发生情况少，是一种安全有效的手术方式〔11〕。但由于胰腺癌的特殊性，病情进展速度极快，需尽早接受手术治疗，以尽早清除肿瘤组织，延长患者生存期。多数胰腺癌患者就诊时肿瘤已发生转移，且对于老年胰腺癌患者而言，由于患者机体各系统功能衰退，部分合并一种甚至多种基础疾病，导致患者无法及时接受手术治疗，病情仍有较高的恶化风险。因此，在老年胰腺癌患者接受手术治疗前给予合理的治疗，在帮助患者肿瘤体积缩小或病情状况改善后，可以为手术切除计划的实际执行创造条件。

近年来，临床研究提示化疗药物可配合手术缓解肿瘤患者病情，延长患者生存时间〔12〕。化疗是最传统的抗癌疗法之一，也是治疗胰腺癌的重要辅助手段，传统化疗药物包括5-尿嘧啶(FU)、丝裂霉素等。其中FU是尿嘧啶的同类物，从海参中提炼而来，可阻断脱氧核尿苷酸受细胞内胸苷酸合成酶的作用转化为胸苷酸，减少脱氧核苷酸量，进而干扰DNA合成，使DNA合成发生障碍〔13〕。同时，FU也可干扰RNA的合成。丝裂霉素是一种常用的周期非特异性药物之一，经放线菌培养液中提取，对多种实体瘤有效，其结构包括苯醌、乌拉坦及乙烯亚胺基3种有效基团，主要通过在细胞内经还原酶活化后发挥作用，促使DNA解聚，同时阻碍DNA复制〔14〕。丝裂霉素在高浓度状态时，可抑制RNA和蛋白质的合成。但上述传统化疗药物的副作用较大，多数患者存在上消化道毒副反应，患者难以接受，加上胰腺癌患者的肿瘤细胞对丝裂霉素的敏感性较差，治疗效果均不理想〔15〕。新辅助化疗是先给予化疗治疗，缩小肿瘤体积，再通过手术、放疗等方法治愈肿瘤〔16〕。相比于传统化疗，新辅助化疗可抑制原发病灶的进展，降低术中血管重建难度，从而减少术后并发症的发生；且新辅助化疗对术前肿瘤细胞有抑制作用，减弱术后残留肿瘤反应性增生，从而有效减少术后肿瘤迅速复发及术中出现肿瘤种植播散的情况；同时新辅助化疗可明显减少淋巴结转移。

本研究结果提示新辅助化疗联合动脉优先入路胰十二指肠切除术治疗可提高老年胰腺癌患者的临床疗效。CA199、CA125、CEA均是主要的肿瘤标志物，其水平可随肿瘤患者病情的进展发生变化，可对肿瘤治疗效果、转移、死亡等风险进行准确反馈。本研究提示该种治疗方案对肿瘤标志物的影响好，分析其原因，吉西他滨是一种新的胞嘧啶核苷衍生物，通过主要代谢物在细胞内掺入DNA而发挥出干扰DNA复制、抑制癌细胞增殖的作用，同时吉西他滨还可抑制核苷酸还原酶，降低细胞内脱氧核苷三磷脂浓度。其次，吉西他滨还可抑制脱氧胞嘧啶脱氨酶，减少细胞内代谢物降解，具有自我增效的作用，从而发挥更好的治疗效果，延长患者生存时间，提高生存率〔17〕。贺燕平等〔18〕对动脉优先入路胰十二指肠切除术联合吉西他滨治疗胰腺癌的效果分析，结果表明，治疗有效率和疾病控制率得到明显提高，病死率得到明显降低，且大幅度提高了患者的生存时间，与本研究结果基本一致。本研究还提示新辅助化疗联合动脉优先入路胰十二指肠切除术治疗并不会提高毒副反应的发生率，具有一定安全性。

综上，新辅助化疗联合动脉优先入路胰十二指肠切除术治疗老年胰腺癌的疗效确切，患者肿瘤标志物水平降低，近期生存率有一定程度提高，且治疗期间毒副反应发生率未提高，安全可靠。