阿帕替尼联合DP方案化疗治疗晚期非小细胞肺癌患者的疗效评价

郑州大学附属郑州中心医院（450000）张小杰 邢国臣 谷见法 闫巧辉 姬丽萍 澎湃 郭晓丹 易善永

非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌类型中80%，由于早期症状无明显特异性，大部分患者就诊时已至晚期，错过最佳手术治疗时期，需通过化疗治疗[1]。目前临床治疗主要以延缓病情进展、延长患者生存期为目的，但铂类两联化疗易受患者耐药性等因素影响，降低治疗效果[2]。阿帕替尼是血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）抑制剂，能有效阻断下游信号传导，阻止病情进展。因此，本研究选取我院收治的67例晚期NSCLC患者分组治疗，探讨阿帕替尼联合DP方案的临床效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年2月～2020年3月我院收治的67例晚期NSCLC患者，按照治疗方案分组，将采用DP方案化疗的32例作为DP组，将采用阿帕替尼联合DP方案化疗的35例作为联合组。DP组男15例，女17例，年龄55～73岁，平均（64.58±3.42）岁，病理类型：腺癌11例，鳞癌10例，腺鳞癌11例，临床分期：ⅢB期14例，Ⅳ期18例；联合组男16例，女19例，年龄53～72岁，平均（63.18±3.84）岁，病理类型：腺癌12例，鳞癌14例，腺鳞癌9例，临床分期：ⅢB期13例，Ⅳ期22例，两组基线资料（性别、年龄、病理类型、临床分期）均衡可比（P＞0.05）。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①经影像学检查、支气管镜检查、细胞学检查确诊为NSCLC；②ⅢB～Ⅳ期患者；③根据NCCN进行进行一线、二线治疗，包括全身化疗、治疗等，并接受过至少1个疗程以上治疗；④无大血管或中心性血管侵犯；⑤肝、肾、骨髓功能良好者；⑥患者知情并签署知情同意书。排除标准： ①预计生存时间＜3个月；②凝血系统异常或咳血者；③合并其他原发性肿瘤；④依从性较差者；⑤Karnofsky评分＜60分；⑥白细胞计数（WBC）＜4×109L，血红蛋白（Hb）＜80g·L，血小板计数（PLT）＜80×109/L；⑦对本研究药物过敏者。

1.3 方法 DP组方案：75mg/m2多西他赛，静脉滴注，滴注时间大于1h，第1天；75mg/m2顺铂，静脉滴注，第1～3天。联合组在DP组基础上给予阿帕替尼，口服，500mg/次，1次/d，两组均治疗21d为1疗程，连续治疗2个疗程。

1.4 评估标准 完全缓解（CR）：肿瘤完全消失，维持4周以上；部分缓解（PR）：肿瘤缩小≥50%，维持4周以上；疾病稳定（SD）：肿瘤面积减少＜50%或增大＜25%；疾病进展（PD）：肿瘤面积增大≥25%或出现新病灶。CR、PR、SD计入疾病控制率。

1.5 观察指标 ①观察对比两组治疗效果。②统计对比治疗前后两组肿瘤标志物水平[癌胚抗原（CEA）、血管内皮生长因子（VEGF）、血清细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）]。分别于治疗前后抽取患者静脉血5ml，离心取血清，采用磁微粒化学发光法（试剂盒为北京利德曼生化股份有限公司）检测CEA，采用化学发光免疫法（试剂盒为武汉伊莱瑞特生物科技股份有限公司）检测VEGF，采用酶联免疫法（罗氏公司）检测CYFRA21-1。③统计对比两组生活质量。采用肺癌患者生存质量测定量表（FACT-L）：总分38～190分，分值越高生活质量越好。④统计对比两组不良反应发生率（白细胞减少、恶心呕吐、血小板减少）。

1.6 统计学分析 采用SPSS22.0对数据进行分析，计量资料以（±s）表示，t检验；计数资料以n（%）表示，χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果 联合组疾病控制率88.57%（31/35）高于DP组的68.75%（22/32），差异显著（P＜0.05），见附表1。

附表1 两组治疗效果比较[n(%)]

2.2 肿瘤标志物 治疗前，两组肿瘤标志物比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，联合组CEA、VEGF、CYFRA21-1水平低于DP组，差异显著（P＜0.05），见附表2。

附表2 两组肿瘤标志物指标比较(±s)

附表2 两组肿瘤标志物指标比较(±s)

注：CEA—癌胚抗原；VEGF—血管内皮生长因子；CYFRA21-1—血清细胞角蛋白19片段；与同组治疗前比较，aP＜0.05。

组别 例数CEA（ng·ml-1） VEGF（pg·ml-1） CYFRA21-1（ng·ml-1）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后联合组 35 25.16±3.24 15.08±1.75a 297.15±31.25 184.34±29.76a 7.56±1.20 4.31±0.72 DP组 32 25.48±3.51 19.12±1.96a 295.43±32.17 216.25±30.12a 7.48±1.13 5.67±0.64 t 0.388 8.914 0.222 4.359 0.280 8.141 P 0.699 ＜0.001 0.825 ＜0.001 0.780 ＜0.001

2.3 FACT-L评分 治疗前，两组FACT-L评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，联合组FACT-L评分高于DP组，差异显著（P＜0.05），见附表3。

附表3 两组FACT-L评分比较(±s,分)

附表3 两组FACT-L评分比较(±s,分)

组别 例数 治疗前 治疗后联合组 35 103.65±5.29 163.18±12.86 DP组 32 102.13±5.17 135.28±12.07 t 1.188 9.133 P 0.239 ＜0.001

2.4 不良反应发生率 联合组出现白细胞减少2例，恶心呕吐1例，血小板减少1例；DP组出现白细胞减少1例，恶心呕吐1例。联合组不良反应发生率11.43%（4/35）与DP组6.25%（2/32）比较，差异无统计学意义（χ2=0.550，P=0.458）。

3 讨论

肿瘤新生血管形成基础为内皮细胞增殖，调节内皮细胞增殖最主要因子为VEGF，VEGF可增强肿瘤存活与入侵能力，并能抑制机体内抗肿瘤免疫反应，因此，近年抗血管生成靶向药物成为目前治疗晚期NSCLC的热点[3]。

多西他赛可通过抑制微管蛋白解聚、增强微管蛋白聚合形成稳定微管束，从而抑制肿瘤细胞分裂，且药效时间长，与顺铂不会产生交叉耐药[4]。阿帕替尼属小分子抗血管生成靶向药物，可选择性与VEGFR-2结合，促使依赖VEGFR-2通路的血管内皮生长因子生成减少，降低丝裂原活蛋白激酶活化，从而降低VEGF水平，阻断VEGF传导，抑制酪氨酸激酶活性、血管内皮细胞增殖，起到抗肿瘤作用[5]。本研究结果显示，联合组疾病控制率高于DP组，提示阿帕替尼联合DP方案治疗晚期NSCLC患者疗效显著。分析原因：阿帕替尼能有效抑制肿瘤血管生成，缓解肿瘤进展与转移，从而发挥抗肿瘤作用。

CEA是非器官特异性肿瘤相关抗原，存在于胚胎组织与癌组织中，可促进肿瘤细胞与机体内正常细胞结合；VEGF可通过与靶细胞结合，抑制内皮细胞凋亡，促进血管内皮细胞增长，致使肿瘤不断新生血管，从而加重患者病情；CYFRA21-1为细胞角蛋白19的2个单克隆抗体，为细胞骨架标志物，主要分布于机体乳腺上皮、肺，正常时机体含量较低，发生癌变时，灵敏度较高[6]。本研究结果显示，治疗后联合组CEA、VEGF、CYFRA21-1水平低于DP组，提示阿帕替尼联合DP方案化疗可有效降低晚期NSCLC患者机体内肿瘤标志物水平。分析原因：阿帕替尼能靶向性抑制VEGF释放与内皮细胞增殖，产生生物调控机制，促进血管通透性增强，通过影响肿瘤血管产生抗肿瘤作用，且二者联合能加强抗肿瘤药效，降低患者机体内肿瘤标志物表达水平。晚期NSCLC患者确诊后需实施化疗、放疗等，但由于不良反应较多，多数难以忍受，影响患者生活质量[7-11]。本研究结果显示，治疗后联合组FACT-L评分高于DP组（P＜0.05），表明二者联合可提升患者生活质量。化疗中使用阿帕替尼可有效控制病情进展，并且阿帕替尼所特有的抗肿瘤作用可减轻药物、化疗中所产生的不良反应，因此，阿帕替尼联合DP方案治疗晚期NSCLC安全性高。

综上所述，阿帕替尼联合DP方案治疗晚期NSCLC能有效改善患者肿瘤标志物水平，提高患者生活质量，疗效显著，不良反应少。