205例子痫前期史患者再妊娠临床特点

钟西文 潘宁萍 吴高义

1.浙江省温州市中心医院(325000)；2.浙江大学医学院附属妇产科医院

子痫前期是严重影响母儿健康的妊娠期特有疾病，妊娠20周后出现以高血压和蛋白尿为主要表现的临床综合征。有子痫前期妊娠史孕妇，子痫前期发病率升高达7%～65%[1]。子痫前期史孕妇妊娠成为产科医生面临的难点。本研究通过对子痫前期史孕妇妊娠期临床特点进行分析，探讨结合低分子肝素及小剂量阿司匹林在预防子痫前期再发中的作用，为临床治疗提供指导。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2010年1月—2019年12月在本院分娩、有子痫前期病史孕妇共228例，选择完整资料205例。纳入标准：既往有子痫前期病史，此次妊娠于本院产前检查并分娩；自然受孕单胎，无严重内外科合并症如肝肾疾病、心血管疾病及需要药物治疗的糖尿病等；无吸烟饮酒史；两次妊娠配偶均为同一人。接受阿司匹林治疗的孕妇在妊娠早中期(妊娠12～16周)开始服用小剂量阿司匹林(50～100mg)，维持≥孕28周。低分子肝素治疗孕妇孕期每日皮下注射低分子肝素5000IU，1次/d，连续≥7d。70例未发生妊娠期高血压疾病，25例再妊娠孕妇为妊娠合并慢性高血压，35例再妊娠孕妇为妊娠期高血压，15例再妊娠孕妇为慢性高血压并发子痫前期，60例再妊娠孕妇为子痫前期。

1.2 观察指标

根据是否再发子痫前期疾病分为再发组(子痫前期及慢性高血压并发子痫前期孕妇)及非再发组(未发生妊娠期高血压疾病、妊娠合并慢性高血压及妊娠期高血压孕妇)。对两组孕妇体质指数(BMI)、发病年龄及孕周、妊娠间隔、高血压家族史、糖尿病史、子痫前期发病特点等因素进行相关性分析。根据子痫前期孕妇再妊娠时是否接受药物预防及药物种类将患者分组：未用药组(未接受药物预防治疗)，低分子肝素组(接受低分子肝素预防治疗)、阿司匹林组(接受小剂量阿司匹林预防治疗)及联合用药组(接受低分子肝素及小剂量阿司匹林预防治疗)，分析不同治疗孕妇再妊娠时早产、胎儿生长受限、脐血流阻力增高、羊水过少、新生儿窒息、胎盘早剥、产后出血、孕妇凝血功能、新生儿颅内出血及凝血功能等情况。

1.3 统计学方法

应用SPSS 20.0数据统计。分别行χ2检验、logistic回归分析、Kruskal-Wallis秩和检验、Mann-Whitney检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

205例子痫前期病史孕妇再次发生子痫前期75例(36.6%)(再发组)，未再发孕妇130例(未发组)。两组初次妊娠年龄(27.6±3.6岁、27.6±3.5岁)无差异，再妊娠年龄(35.2±3.0岁、33.7±3.4岁)，两次妊娠间隔时间(7.4±3.7年、6.2±4.0年)，此次妊娠BMI(27.0±2.9、24.3±3.0)，分娩孕周(36.4±1.8周、37.9±1.8周)，胎儿体重(2555±585g、2835±567g)均有差异(P<0.05)。未用药组85例，低分子肝素组50例，阿司匹林组22例，联合用药组48例，子痫前期再发率分别为48.2%、34.0%、27.3%及22.9%，联合用药组子痫前期再发率低于其他组(P<0.05)。

2.2 影响子痫前期再发因素分析

相关临床因素与子痫前期再发单因素分析见表1。通过单因素分析发现，肥胖、高龄、前次子痫前期为重度子痫前期、早发型子痫前期、妊娠高血压者再妊娠发生子痫前期风险高。再妊娠时接受低分子肝素、阿司匹林或钙剂治疗是预防子痫前期再发的保护因素。将上述临床因素与子痫前期再发的关系进行多因素logistic回归分析,肥胖、高龄、早发型子痫前期是子痫前期再发的高危因素，小剂量阿司匹林可以预防子痫前期再发(P<0.05)。

表1 影响子痫前期再发的单因素分析

2.3 不同治疗临床指标分析

通过kruskal-wallis秩和检验分析,不同治疗组分娩孕周及新生儿出生体重有差异(P<0.05)；组间Mann-Whitney检验分析，联合应用组较单用阿司匹林或低分子肝素组可有效延长妊娠孕周，提高新生儿出生体质量(P<0.05)。低分子肝素组、阿司匹林组及联合治疗组孕妇再妊娠早产率低于未用药组。见表2。

表2 不同用药组再次妊娠情况比较

3 讨论

3.1 子痫前期孕妇再发的高危因素

3.1.1肥胖肥胖已成为全球范围内的公共健康问题。Howell等[2]研究指出肥胖可明显增加妊娠期并发症及合并症风险。Boghossian等[3]研究显示超重女性发生子痫前期风险升高，肥胖显著增加子痫前期再发风险，且随BMI升高风险增加。此外Shao等[4]研究指出孕期体重增长和子痫前期发生有关，孕期体重过度增长的孕妇较适当增长的孕妇发生子痫前期的风险增高。本次研究中肥胖孕妇再发生子痫前期为81.8%，而非肥胖孕妇为15.1%。

3.1.2早发型子痫前期Li等[5]研究指出早发型子痫前期及晚发型子痫前期孕妇再发子痫前期比例分别为65.3%及53.4%，前者高于后者，且早发型子痫前期患者再妊娠时有93.7%为早发型子痫前期，而晚发型仅为56.5%。张燕飞等[6]研究发现早发型子痫前期再发率44.44%(8/18)，晚发型子痫前期再发率24.49%(12/49)，增高近1倍。本文早发型子痫前期孕妇再妊娠时子痫前期的再发率(47.6%)高于晚发型子痫前期的再发率(25.5%)。但Seeho等[7]指出早发型子痫前期再发时疾病时母胎结局优于初次发病，这可能与子痫前期再妊娠孕妇采取体重控制、药物预防等有关。

3.2 药物联合预防治疗

子痫前期再发的预防一直是产科工作面临的挑战，而药物预防有目前最有效措施，目前预防药物种类尚存争议。阿司匹林作为中国妊娠期高血压疾病诊治指南推荐的预防子痫前期再发一线用药，在临床实践中得到高度认可；而低分子肝素作为产科最常用抗凝药物，在预防子痫前期再发研究逐渐引起临床关注。①小剂量阿司匹林：有关指南[8]推荐对存在如子痫前期史、尤其是较早发生或重度孕妇，有胎盘疾病史如胎儿生长受限、胎盘早剥病史，对存在肾脏疾病及高凝状况等子痫前期高危因素者，可在孕早中期开始服用小剂量阿司匹林。但也有大量研究指出阿司匹林对子痫前期的预防作用有限，针对孕妇高凝和易栓对胎盘-胎儿的影响可能还需低分子肝素等抗凝药物[9]。②低分子肝素：Mastrolia等[10]一项mata分析指出，低分子肝素钠可显著降低子痫前期再发及胎儿生长受限的发生率。徐艳霞等[11]研究指出早发型子痫前期患者再次妊娠时预防性应用低分子肝素，可降低子痫前期及并发症发生率，改善再次妊娠时围产儿结局，不增加出血事件风险。然而，低分子肝素对子痫前期的预防作用仍存争议，Roberge[12]对低分子肝素预防子痫前期疗效进行了一项meta分析，共纳入8篇RCT研究的963例患者，结果表明，低分子肝素钠并未有效改善子痫前期高危人群妊娠结局。③小剂量阿司匹林联合低分子肝素：Roberge等[13]针对8项随机对照研究进行meta分析发现，对既往有子痫前期病史患者，预防性联合应用低剂量阿司匹林联合低分子肝素较单一使用阿司匹林可更有降低防子痫前期复发及小于胎龄儿发病。本次研究小剂量阿司匹林联合低分子肝素用药孕妇子痫前期再发率低于未用药组及单一用药组。然而van Hoorn等[14]则对上述结论提出质疑，他们一项多中心随机对照研究指出,对既往有早发型子痫前期和低体重儿病史患者，预防性联合应用低剂量阿司匹林及低分子肝素与单用小剂量阿司匹林相比并没有改善妊娠结局。

子痫前期再妊娠孕妇需引起临床医生高度重视，识别子痫前期再发的高危人群、早期干预及预防极其重要。同时子痫前期发病机制复杂多样，需辩证、多因素风险分析，针对不同个体采取辨因施治的预防措施，合理控制体重，做好孕早期药物预防干预，从而获得良好母婴结局。