妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇脐动脉血流参数、血清总胆汁酸、甘胆酸与新生儿肺损伤关系

程佳梨 梁月月 朱 玲

1.浙江省杭州市第九人民医院(311225)；2.浙江省绍兴市妇幼保健院

妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)是妊娠期特有的并发症，无皮损皮肤瘙痒是首发临床表现，黄疸、血清总胆汁酸升高是主要诊断依据。有研究发现ICP的孕妇新生儿肺损伤(ALI)发生率高达13%，远远高于正常孕妇[1]。肺损伤影响了新生儿建立有效的气体交换，降低血氧含量，易引起一系列并发症。脐动脉血流参数在评估高危妊娠的严重程度及预测妊娠结局具有重要参考价值[2]。甘胆酸(CG)与总胆汁酸(TBA)是诊断ICP的有效指标[3]。本研究分析脐动脉血流参数及血清CG水平与ICP孕妇新生儿肺损伤的相关性，探讨其预测价值，为ICP孕妇早期临床干预提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性收集2017年3月—2020年9月本院诊治的ICP孕妇临床资料，孕周35～40周，ICP诊断标准参照相关指南[4]。排除标准：①多胎妊娠；②妊娠期间应用阿司匹林、低分子肝素等影响血液动力学药物；③合并妊娠期高血压、妊娠期糖尿病等合并症。本研究方法经院伦理委员会审核通过，纳入孕妇均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1脐动脉血流参数选用飞利浦IU22型超声诊断仪，探头频率3.5MHz。孕妇取仰卧位，超声探头确定胎盘位置，取样容积置于胎盘与脐带连接处，调整取样容积大小2.5mm，血流方向夹角<60°，出现5个稳定标准的心动周期频谱后，测量胎儿脐动脉的搏动指数(PI)、阻力指数(RI)及收缩期最大血流速度与舒张末期血流速度比值(S/D)。

1.2.2血清学指标采集孕妇空腹静脉血离心，酶循环法检测TBA及CG水平，试剂盒购于上海科华生物工程股份有限公司。

1.3 分组及诊断标准

按是否发生ALI分为ICP组及ICP+ALI组。参照既往文献及指南[5-6]诊断ALI：①暂时性呼吸增快症(TTPN)：根据出生后24 h内特征性临床表现，排除其他可影响呼吸疾病(如围生期感染、持续肺动脉高压和胎粪吸入综合征)，且具备以下≥3项诊断为TTPN：发绀、呼吸频率>80次/min、呼吸表浅、呼吸暂停、三凹征、肺部湿罗音(出生后2 h)；②新生儿呼吸窘迫综合征(RDS)：呼吸频率>80次/min进行性加重，动脉血氧分压与吸入氧浓度比值<200 mmHg，胸部X线片可见双肺弥漫浸润影伴肺水肿改变。

1.4 统计学方法

应用SPSS 23.0。计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2分析，多因素相关分析采用二分类logistic分析，预测效能采用ROC曲线分析，计算曲线下面积(AUC)。P<0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

纳入研究ICP孕妇113例，发生ALI 40例(35.4%)，其中包括TTPN 29例(25.7%)，RDS 11例(9.7%)。ICP组73例，年龄(29.4±7.0)岁，孕周(37.2±4.1)周；ICP+ALI组40例，年龄(29.9±8.3)岁，孕周(36.6±4.2)周。TTPN组29例，年龄(29.1±7.9)岁，孕周(37.3±5.7)周；RDS组11例，年龄(30.4±9.8)岁，孕周(36.0±3.2)周。各组年龄及孕周无差异(P>0.05)。

2.2 各组各相关指标比较

ICP+ALI组重度ICP比例、血清TBA、CG水平，脐动脉血流S/D、RI值均大于ICP组(P<0.001)，两组脐动脉血流PI值无差异(P>0.05)。在ALI不同类型中，RDS组血清TBA、CG水平及脐动脉RI大于TTPN组(P<0.05)，两组脐动脉S/D、PI值比较无差异(P>0.05)。见表1。

表1 各组孕妇各相关指标比较

2.3 ICP孕妇发生ALI及不同类型因素分析

以是否发生ALI为因变量行logistic分析，重度ICP、血清TBA、CG水平、脐动脉RI值是ALI的独立危险因素(OR>1，P<0.05)；脐动脉S/D值与ALI无相关性(P>0.05)；以ALI类型中RDS为因变量行logistic分析，血清TBA、CG水平是RDS的独立危险因素(OR>1，P<0.05)；重度ICP、脐动脉S/D值、RI值与RDS无相关性(P>0.05)。见表2。

表2 ICP孕妇发生ALI及不同类型的多因素分析

2.4 ICP孕妇脐动脉血流参数及血清CG水平对ALI的预测价值

ROC曲线分析结果显示：血清TBA、CG水平对ALI具有预测效能(P<0.001)。以TBA、CG的截断值及脐动脉血流RI均数(0.79)为节点，TBA+RI、CG+RI、TBA+CG对ALI均具有预测效能(P<0.05)。见表3。

表3 脐动脉血流参数及血清TBA、CG水平预测ALI效能

3 讨论

ICP孕妇不良妊娠结局的发生风险远高于正常孕妇[7]，ALI是不良妊娠结局之一，严重者可能发生多器官脏器功能衰竭。血清高TBA水平是ICP主要实验室诊断指标，研究发现ICP孕妇TBA水平越高，不良妊娠结局发生风险越大[8]。一项动物研究发现ICP孕鼠高TBA血症对胎鼠肺组织有明显毒性损伤，导致肺组织发生严重病理改变[9]。TBA能引起肺表而活性物质功能障碍及血管内皮细胞损伤，使肺血管痉挛，影响新生儿肺功能，且这种改变有TBA浓度依赖性。国内有临床研究证实[10]ICP孕妇肺损伤程度与孕妇TBA水平及胎儿高血清TBA暴露时间呈正相关。CG是胆酸和甘氨酸结合而形成的结合胆酸，ICP患者胆汁排泄障碍会导致CG在外周血循环堆积。国内学者田小飞[11]研究发现，发生了ALI的ICP孕妇血清CG浓度明显高于未发生ALI孕妇，但该研究未矫正其他因素，亦未分析预测价值。本研究发现ICP+ALI组孕妇重度ICP比例、血清TBA、CG水平均大于ICP组，RDS组血清TBA、CG水平大于TTPN组，说明孕妇血清CG与TBA可能与ALI及ALI中的RDS有关；进一步矫正了ICP类型后发现，血清TBA及CG高水平是ALI及RDS的独立危险因素，且对ALI具有预测效能，即血清TBA≥67.82μmol/L或血清CG≥35.44μg/mL时，ALI的风险会显著增高。

脐动脉血流监测是产前胎儿监护的重要手段之一。ICP患者脐血流S/D值在发生胎儿窘迫的ICP患者呈现出较高水平[12]，且与新生儿窒息，早产，胎儿宫内窘迫，羊水粪染均呈正相关[13]。关于脐血流与ALI的关系研究较少，但仍有学者[14]研究发现子痫前期孕妇脐动脉异常与肺损伤有关。本研究发现ICP+ALI组脐动脉血流S/D、RI值大于ICP组，但RDS与TTPN组仅RI值表现出差异；矫正了ICP病情程度、血清TBA、CG水平后发现，脐动脉RI值是ALI的独立影响因素，但与ALI的类型无关，单独RI值对ALI并无预测价值。但本研究发现当血清TBA、CG与RI值联合可增强预测效能，提高灵敏度及特异性。分析认为：胎儿脐动脉RI值的升高与胎盘血流灌注下降、胎盘功能减退密切相关，也对胎儿宫内缺氧有预测价值，胎儿缺氧的状态可以导致炎性细胞因子的失衡，影响了肺表面活性物质功能，从而引发ALI。但该理论尚需大量基础实验证实。

综上所述，ICP孕妇发生ALI与血清TBA、CG及脐血流参数均有关。提示临床，可将上述指标联合分析评估ALI风险。本研究仅为横断面研究，具体发生机制仍需深入研究。