获得性噬血细胞综合征临床特征及预后研究*

吴 凡，张家奎，陶千山，朱维维，安福润，翟志敏

(安徽医科大学第二附属医院血液科/安徽医科大学血液病研究中心，合肥 230601)

噬血细胞综合征(HPS),又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)，最早由RISDALL等在1979年报道，是由遗传或获得性免疫功能缺陷导致的病理性炎性反应，其特征是淋巴细胞和组织细胞过度激活，进一步引起多个脏器功能损伤。HPS主要特征包括发热、肝/脾肿大、肝功能损害、血细胞减少和组织细胞的噬血细胞现象，其临床表现错综复杂，且疾病进展迅速，死亡率高。为了提高对该病的认识，本研究回顾性分析了45例成人HPS患者的临床资料，以探讨HPS临床特征及与早期死亡有关的危险因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月1日至2019年9月30日于本院血液内科确诊的45例获得性HPS患者为研究对象。纳入标准：(1)年龄14岁及以上，并需满足HLH-2004诊断标准8项中的至少5项，即：①体温38.5 ℃及以上；②脾肿大；③两系或三系血细胞减少，即血红蛋白(HB)<90 g/L，血小板(PLT)<100×109/L或中性粒细胞(N)<1×109/L；④三酰甘油(TG)≥3 mmol/L，或纤维蛋白原(FIB)<1.5 g/L；⑤血清铁蛋白(SF)≥500 μg/L；⑥骨髓、脾、肝、骨或淋巴结发现噬血现象；⑦可溶性CD25(sCD25)≥2 400 U/mL；⑧自然杀伤(NK)细胞活性低或缺失。由于本院未开展sCD25及NK细胞活性检测，最后2个指标仅部分患者送检，因此对于未能行最后2项检测的患者，其诊断至少包括HLH-2004中6项诊断标准中的5项。

1.2 方法

主要观察指标：(1)临床特征包括体温，有无皮疹、肝/脾肿大及各系统累及情况；(2)实验室检查包括血细胞计数、肝功能、肾功能、凝血功能、SF、骨髓细胞学、骨髓病理、病因相关指标；(3)影像学检查包括胸腹部CT或B超；(4)治疗方案及转归。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 人口特征和病因分析

45例HPS患者诊断时中位年龄为50(16，76)岁，其中男29例(64.44%)，女16例(35.56%)。HPS患者最常见诱因是肿瘤(n=22，48.89%)，以淋巴瘤多见，共16例，包括T系淋巴瘤11例、B系淋巴瘤4例、霍奇金淋巴瘤1例，其次为侵袭性NK细胞白血病3例，另有骨髓异常增生综合征和实体肿瘤各2例。另一类常见的诱因是感染(n=17，37.78%)，以病毒感染最为多见(8/17，47.06%)，其中7例为EB病毒，1例为巨细胞病毒，其次为细菌感染，共7例，另有2例为恙虫病感染；6例患者病因不明。

2.2 临床及实验室检查

41例(91.11%)HPS患者体温超过38.5 ℃，其中16例(39.02%)体温高峰达到40 ℃，且单纯抗感染治疗效果欠佳。25例(55.56%)出现呼吸系统症状，包括咳嗽、咳痰、胸闷；32例(71.11%)出现多浆膜腔积液；23例(51.11%)出现胃肠道症状，表现为纳差、腹胀、腹痛及黑便；8例(17.78%)出现皮疹；7例(15.56%)出现神经系统症状，表现为头痛者4例，意识模糊者2例，反应迟钝者1例；5例(11.11%)出现弥散性血管内凝血(DIC)。体检发现脾大、淋巴结肿大及肝大者分别有34例(75.56%)、27例(60.00%)及9例(20.00%)。实验室检查提示91.11%患者早期即出现肝功能异常，以天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高为主(n=37,90.24%)，凝血功能检查发现FIB及D二聚体升高明显，分别占39例(86.67%)及44例(97.78%)，19例(42.22%)患者出现活化部分凝血活酶时间(APTT)延长，其他异常指标包括蛋白尿(n=19,42.22%)、肌酐(Cr)升高(n=14,31.11%)。

2.3 HLH-2004诊断指标符合率

在HPS确诊时，41例患者体温超过38.5℃，诊断符合率为91.11%，34例(75.56%)出现脾大。43例(95.56%)出现血细胞减少，其中N减少(<1.0×109/L)、HB减少(<90 g/L)和PLT减少(<100×109/L)发生率分别为33.33%、57.78%和88.89%。31例出现两系及以上血细胞减少，诊断符合率为68.89%；44例患者SF>500 μg/mL，诊断符合率为97.78%；FIB<1.5 g/L及TG>3 mmol/L发生率分别为60.00%及28.89%，满足两者之一者共40例，诊断符合率为88.89%；42例患者进行了骨髓检查，其中37例发现噬血现象，诊断符合率为88.10%。在20例患者送检sCD25的患者中，18例出现升高。另有17例患者送检了NK细胞活性，其中14例提示活性减低，诊断符合率分别为90.00%及82.35%。此外，本研究还对肿瘤及感染相关HPS的各项指标进行比较，结果发现两组间差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 治疗方案及短期疗效

45例患者中17例(37.78%)应用HLH-2004方案，其中有5例加用了丙种球蛋白；23例(51.11%)单用激素，其中15例联合丙种球蛋白；另5例患者早期仅予支持治疗。在明确病因后，22例肿瘤相关的HPS患者中，12例接受了化疗，化疗方案主要为CHOP或ECHOP，部分患者选用MTX、GDP或L-Gemox方案，有16例好转出院；17例感染相关HPS患者经抗感染治疗后，12例好转出院；6例病因不明患者虽早期即给予激素联合/不联合依托泊苷治疗，但均因HPS未控制死亡。

2.5 预后和早期死亡危险因素分析

自确诊HPS之日起随访至2019年9月30日，中位随访时间7.80(0.07，62.00)个月，34例(75.56%)患者死亡，从HPS诊断到死亡的时间从2 d至17个月不等，中位生存时间4个月。其中，17例(37.78%)患者在诊断HPS后30 d死亡。对肿瘤相关HPS与感染相关HPS生存曲线分布进行log-rank检验时，发现两组比较，差异无统计学意义(χ2=0.494,P=0.482)。

为了分析影响成人HPS早期死亡的危险因素，本研究以30 d内存活的情况将患者分为死亡组和存活组，比较两组发病年龄、性别、临床特征(发热、肝脾、淋巴结肿大、DIC、中枢神经系统受累)及实验室检查差异，结果发现：死亡组发病年龄、DIC发生率和Cr水平均高于存活组(P<0.05)，见表1。

表1 死亡组与存活组临床特征及实验室检查结果比较

3 讨 论

HPS是由感染、肿瘤、自身免疫性疾病等多种致病因素诱发，由异常活化的巨噬细胞和细胞毒性T细胞引起无效的免疫反应过度激活，同时分泌大量炎性细胞因子，引发机体细胞因子风暴，从而引起严重甚至致命炎症状态的一种临床综合征[1]。据报道，HPS在儿童中发病率为(1～225)/30万，且与地理因素有关。成人的发病率目前尚不清楚，但每年文献报道的病例数都是逐渐增加的，且可以发生于所有年龄段的患者，包括70岁以上的老年人。性别方面，儿童患者的性别比例接近1∶1，但成人则以男性多见[2]，这与本研究的结果一致。目前针对原发性HPS的HLH-2004诊断与治疗指南已经被广泛接受，但成人HPS的发病目前仍研究较少。诱因方面，HPS的发病诱因较为广泛，本研究中48.89%的患者为恶性肿瘤，37.78%的患者为感染性疾病且主要为EB病毒感染。结果与目前文献中报道的基本一致[3-4]。

由于HPS的临床表现和实验室检查缺乏特异性，许多患者往往在确诊时病情已十分严重。因此，及早诊断并给予针对性治疗非常关键。临床上对怀疑HPS的患者，应该详细询问患者的感染史、肿瘤史、免疫性疾病史、免疫抑制药物服用史、风湿病史及家族史。体格检查方面应注意心肺功能、有无肝脾或淋巴结肿大、有无皮疹、神经系统异常及有无出血症状。本研究中，除了满足HPS诊断标准所需的标准外，其他常见的临床表现主要包括肝脏或淋巴结肿大、呼吸系统及胃肠道累及、多浆膜腔积液、皮疹及中枢神经系统受累。其他实验室检查中肝功能异常较多见，还包括肾脏损害、凝血功能异常。此外，为了分析HPS的临床特征是否与患者原发病相关，本研究对比了肿瘤及感染相关HPS的实验室检查结果，但两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

由于免疫调节异常、免疫活性细胞积聚及炎性细胞因子大量释放在HPS发病机制中起核心作用，因此，成人HPS的治疗应主要包括两个方面，一是控制过度活化的免疫反应，二是针对原发病的治疗。一旦肿瘤或感染被证实，应立即给予针对原发病的治疗。有学者对结核病相关的HPS研究发现，60%～78%的患者在给予及时抗结核治疗(单用或联合免疫治疗)后病情缓解，而未经抗结核治疗组患者全部死亡[5]。本研究中患者均在积极控制噬血症状的同时首先积极寻找原发病，然后尽早行针对原发病的治疗。

预后方面，相关文献报道，经过不同方案治疗的成人HPS的30 d死亡率为20%～44%，总死亡率为50%～75%，肿瘤相关HPS的预后相对更差[6-10]。本研究中患者平均随访7.8个月后，30 d死亡率为37.78%，总死亡率为75.56%，中位生存时间为4个月,但比较肿瘤及感染相关HPS，两组生存时间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，可能与随访时间较短有关。此外，多个研究分析了影响HLH长期生存的预后因素[11-14]，但对HLH早期死亡的危险因素研究较少，有学者通过对171例成人新发HPS患者进行回顾性研究，结果表明高龄、PLT减少、APTT延长、高TG血症、LDH升高和恶性肿瘤的患者早期死亡的风险明显增加[5]。本研究同样将患者按是否存活超过30 d进行分组并比较，发现高龄、DIC、Cr升高提示早期预后不良，这也提示传统治疗手段对于该部分患者疗效不佳。近期临床研究发现，DEP方案对于淋巴瘤相关HLH的初始诱导治疗及对HLH-94方案无应答的难治性患者都具有较好的应答率[15]。因此，对于存在本研究中高危因素的患者可考虑尝试应用DEP方案治疗，但疗效仍有待临床观察。

综上所述，HPS常继发于肿瘤或感染，但仍有部分患者病因不明，其临床表现可能有很大的差异且常常无特异性。因此，对于同时存在有多种相关临床表现的患者应怀疑合并HPS的可能，而高龄、继发DIC、Cr升高可能是引起成人HPS早期死亡的相关因素。