2型糖尿病合并桥本甲状腺炎142例临床分析

姜倩，陈慧，张丽，刘玉盒

兰州大学第二医院，兰州730030

2 型糖尿病（T2DM）与桥本甲状腺炎（HT）均是常见的内分泌疾病。T2DM 被认为是全球医疗保健系统的主要负担［1］，2013 年中国成人糖尿病总患病率估计为10.9%，糖尿病前期人数占比35.7%［2］。HT是最常见的自身免疫性甲状腺疾病，在普通人群中发病率为（3～15）/10 000人/年，其以甲状腺组织自身抗体包括甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）或甲状腺球蛋白抗体（TG-Ab）阳性为特征［3］。研究显示，甲状腺疾病在普通人群中发病率约为6%，而10%～15%的糖尿病患者伴有甲状腺疾病，T2DM 患者中自身免疫性甲状腺疾病（AITD）的患病率逐年上升［4-5］。因此，本研究旨在探讨T2DM合并HT患者的临床特征及甲状腺自身免疫异常状态对T2DM 患者胰岛功能的影响，同时为T2DM 患者常规筛查甲状腺功能及对合并HT的T2DM患者治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年10月—2019年3月于兰州大学第二医院内分泌科住院治疗的T2DM 患者396 例。纳入标准：①确诊T2DM；②患者临床资料完整；③符合1999 年WHO 糖尿病诊断标准。排除标准：①合并恶性肿瘤；②严重器官功能衰竭；③妊娠状态；④精神疾病；⑤有明显影响血糖的疾病。其中142 例同时符合HT 诊断标准：TG-Ab 或TPO-Ab至少一项超过参考值（正常参考值：TG-Ab＜60 U/mL，TPO-Ab＜60 U/mL）。分组：采用倾向值得分匹配法以年龄、糖尿病病程、既往胰岛素使用时间、体质量指数（BMI）进行匹配，以2∶1 选取单纯T2DM 组（222 例）和T2DM 合并HT 组（111 例）进行比较，其中单纯T2DM 组男148 例、女74 例，平均年龄61.59岁。T2DM 合并HT 组男34 例、女77 例，平均年龄62.45 岁。根据抗体阳性情况进一步将T2DM 合并HT 组分为TG 单抗体阳性组（25 例）、TPO 单抗体阳性组（30例）及TG、TPO双抗体阳性组（56例）。

1.2 研究方法 回顾性收集相关资料，包括年龄、性别、身高、BMI、心率、血压（1 mmHg=0.133 kPa）、T2DM 病程、既往使用胰岛素时间、合并症、甲功、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、0 小时C 肽、餐后2 小时血糖、2 小时C 肽、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血肌酐、血尿酸、24小时尿蛋白定量（UTP）。其中各项化验指标均为患者住院期间采集相关标本后送至我院生化室及核医学科，由专人同批进行检测。餐后2 小时血糖及C肽检测方法为馒头餐实验：检查的前1 d晚7点后禁食，不限制正常饮水，次日早晨空腹，抽空腹静脉血后，食用馒头（100 g 富强面粉制成），10 min内吃完，可与200～300 mL白开水同服，记录吃第一口馒头的时间，至2 h再次抽取静脉血送检。

1.3 统计学方法 采用SPSS22.0 统计软件。计量资料采用±s表示，两组间比较采用t 检验，多组间比较用方差分析，采用LSD-t 法行组间两两比较；计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。混杂因素的校正采用Logistic 回归分析，BMI 与T2DM患者中HT 发病的关系采用Pearson 相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 T2DM 合并HT 组与单纯T2DM 组各项指标比较 T2DM 合并HT 组女性占比为69.37%（77/111），单纯T2DM 组女性占比为33.33%（74/222），两组相比，P＜0.05。与单纯T2DM组相比，T2DM合并HT组BMI值降低，血尿酸水平降低，餐后2小时C肽降低，每日所需胰岛素用量升高，差异有统计学意义（P均＜0.05），见表1。T2DM合并HT组较单纯T2DM组更易合并糖尿病大血管病变（P＜0.05），见表2。

表1 T2DM合并HT组与单纯T2DM组临床及生化指标比较（ ± s）

表1 T2DM合并HT组与单纯T2DM组临床及生化指标比较（ ± s）

临床及生化指标t P年龄（岁）糖尿病病程（年）使用胰岛素时间（年）心率（次/min）收缩压（mmHg）舒张压（mmHg）BMI（kg/m²）HbA1c（%）FPG（mmol/L）C肽0 h（ng/mL）餐后2小时血糖（mmol/L）C肽2 h（ng/mL）血清肌酐（μmol/L）血尿酸（μmol/L）UTP（g/24 h）总胆固醇（mmol/L）甘油三酯（mmol/L）高密度脂蛋白（mmol/L）低密度脂蛋白（mmol/L）每日胰岛素用量（U）T2DM合并HT组（n=142）62.45± 9.65 8.55± 7.29 3.21± 4.52 80.52±12.40 137.23±22.49 81.89±11.53 24.01± 2.68 8.80± 2.37 9.86± 4.04 1.35± 0.90 12.56± 5.23 2.87± 1.75 74.05±24.42 288.92±86.63 0.47± 1.43 4.42± 0.93 1.96± 1.17 1.23± 0.45 2.74± 0.78 27.68±20.03单纯T2DM组（n=254）61.59±10.21 9.13± 7.49 3.20± 4.51 81.82±12.21 136.69±20.33 81.69±11.47 24.72± 2.63 8.65± 2.16 9.41± 3.72 1.54± 1.07 12.54± 5.03 3.41± 2.17 78.08±25.64 316.34±91.25 0.32± 0.50 4.42± 1.17 2.37± 2.75 1.18± 0.34 2.64± 0.98 22.51±18.67 0.738 0.672 0.026 0.912 0.224 0.155 2.264 0.607 1.021 1.641 0.039 2.291 1.375 2.628 1.058 0.891 1.891 0.911 0.952 2.321 0.461 0.502 0.979 0.362 0.823 0.877 0.024 0.544 0.308 0.102 0.969 0.023 0.170 0.009 0.292 0.059 0.059 0.364 0.342 0.021

表2 T2DM合并HT组与单纯T2DM组并发症比较［例（%）］

2.2 T2DM 合并HT 的主要独立危险因素 以HT发生为因变量，通过单因素Logistic 回归筛选出可能与HT 发病有关的因素，包括性别、BMI、餐后2 小时C 肽、血尿酸、每日使用胰岛素剂量，将以上因素作为自变量纳入多因素Logistic回归分析模型，变量进入模型的方式采用逐步向前法。结果提示女性是T2DM 患者合并HT 的主要独立危险因素（OR=4.544，P=0.000，95%CI：2.771～7.452），而BMI 与T2DM 患者中HT 的发病率呈负相关（в=-0.106，P=0.033，95%CI：0.817～0.991）。

2.3 不同甲状腺抗体阳性患者一般资料及生化指标比较 TG 单抗体阳性组、TPO 单抗体阳性组、TG和TPO 双抗体阳性组较单纯T2DM 组女性比例增多（P 均＜0.05），TG 单抗体阳性组血尿酸水平低于单纯T2DM 组（P＜0.05）。TG 单抗体阳性组和TG、TPO双抗体阳性组较单纯T2DM 组更易合并糖尿病大血管并发症（P均＜0.05），见表3、4。

3 讨论

糖尿病与HT 均为最常见的内分泌疾病，二者常合并存在。已有研究证实T1DM 患者易合并自身免疫性甲状腺疾病，其中慢性自身免疫性甲状腺炎最多见，有20%～51%的患者合并AITD［5］。T1DM 患者易合并HT 可能是由于两者均为T 淋巴细胞介导的器官特异性自身免疫性疾病，T 淋巴细胞浸润并破坏甲状腺或胰腺组织为HT 或T1DM 发病的共同机制。目前T2DM与自身免疫性甲状腺疾病（AITD）相关性的研究有限，有研究表明，T2DM 患者易合并AITD 可能与长期高血糖状态、胰岛素抵抗及炎性因子升高有关［6］。近年来，研究者逐渐认识到免疫系统在T2DM 发生发展中的重要作用。在T2DM 进展过程中，先天免疫、适应免疫或两者均存在异常并相互作用，并且T2DM 发病与T 细胞过度活化和炎症通路的激活有关，T2DM患者的T细胞异常分化在胰岛素抵抗中起重要作用［7］。故而推测T2DM 与HT亦存在免疫相关发病机制上的共同点。

本研究采用倾向值得分匹配法，选取对T2DM患者C肽水平有影响的年龄、糖尿病病程、既往胰岛素使用时间、BMI 作为匹配因素，通过减少混杂偏倚，增加研究结果可信度。由于纳入患者部分已采用胰岛素注射治疗，故选取不受外源性胰岛素干扰的C 肽水平评估患者胰岛功能。研究结果显示，合并HT 的T2DM 患者餐后2 小时C 肽较单纯T2DM 患者降低，胰岛β细胞储备功能差，表明合并甲状腺自身免疫异常的患者更易发生胰岛β 细胞功能损伤。同样，方媛等［8］对531 例单纯T2DM 患者及227 例T2DM 合并HT 患者各项临床指标分析显示，T2DM合并HT 相比于单纯T2DM 患者空腹及餐后2 小时C肽均下降，且合并HT 是T2DM 患者胰岛功能差的独立危险因素。禹亚丽［9］对81例新诊断的糖尿病患者在确诊后12 个月时对其行TPOAb、TGAb 检测及OGTT 试验，发现合并甲状腺自身抗体阳性的糖尿病患者较单纯糖尿病患者HbA1c 与C 肽水平明显降低，启用胰岛素治疗时间有所提前。有研究者［10］提出与降糖药物及改善生活方式控制血糖的T2DM 患者相比，需使用胰岛素降糖的T2DM 患者中TPO-Ab阳性率明显升高，并且合并HT，特别是TPO-Ab阳性的患者餐后2 小时C 肽水平降低更显著。此与本研究所提示的合并HT 使得T2DM 患者胰岛功能进一步衰竭相符。本研究结果显示，T2DM 合并HT 患者每日所需胰岛素较单纯T2DM 患者高，原因可能有以下3 个方面：①T2DM 合并HT 患者胰岛β 细胞破坏，自身胰岛素分泌不足；②与HT 患者调节性B 淋巴细胞参与的免疫反应失调所致胰岛素抵抗相关［11］；③T2DM 合并HT 患者出现亚临床或临床甲状腺功能减退状态时，对胰岛素敏感性降低［12］。由此可见，合并甲状腺自身免疫异常的T2DM 患者可能需更早地启动胰岛素治疗。

表3 不同甲状腺抗体阳性患者一般资料及生化指标比较

表4 单纯T2DM组与不同抗体阳性HT合并T2DM组糖尿病并发症比较［例（%）］

有研究者认为T2DM 大血管并发症的发生与持续T 细胞活化相关［13］，本研究中合并HT 的T2DM 患者大血管并发症的发病率较单纯T2DM 患者多，推测HT 患者自身免疫状态促进了T2DM 大血管病变的发生发展。本研究结果表明，TG 单抗体阳性组和TG、TPO 双抗体阳性组较单纯T2DM 组更易合并糖尿病大血管并发症，同样，鞠巍等［14］研究提示，TGAb、TPO-Ab 与糖尿病患者出现颈动脉粥样硬化呈正相关。此外，本研究纳入的T2DM 合并HT 的患者中有25 例患者（女性18 例）合并亚临床甲状腺功能减退（SCH），在科威特的一项研究中发现［12］，患有SCH 的女性表现出高致动脉粥样硬化的特征。因此，合并HT 会增加T2DM 患者发生大血管并发症的风险可能是自身免疫异常及甲功异常共同作用的结果，对这部分患者及时评估大血管病变情况并给予有效干预措施可减少心脑血管事件的发生率。

国外研究显示，糖尿病患者中女性患者合并甲状腺疾病的患病率是男性的2 倍以上［6］。既往研究表明［15］蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22 基因与女性患者同时存在T2DM 与HT 的风险增加有关。同样我们的研究发现，女性T2DM 患者并发HT 是男性患者的2.26倍，并且性别为女性是T2DM 患者合并HT的主要独立危险因素。

此外，本研究中T2DM 合并HT 患者血尿酸水平较单纯T2DM 患者低，这与方媛等［8］研究结果一致，但研究发现，合并HT 的T2DM 患者血肌酐较单纯T2DM 患者下降，故认为是由于肾脏排泄增多所致血尿酸水平减低，但本研究中两组人群血肌酐无明显差异，因此推测，两组间血尿酸水平差异与胰岛功能相关。TANG等［16］对1 021例T2DM患者进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT），以0～30 min 和0～120 min 胰岛素—葡萄糖曲线下面积比值作为胰岛素分泌功能指标，结果提示T2DM患者的血清尿酸（sUA）与残余胰岛β 细胞功能之间存在独立的正相关，血清尿酸水平高的患者在发病早期胰岛素分泌能力强于血清尿酸水平低的患者。由于氧化应激是胰岛β细胞功能损伤的重要因素，而尿酸是血液中的主要抗氧化物质，故该研究者推测尿酸的抗氧化作用可能对T2DM 患者胰岛β 细胞功能具有保护性。血尿酸水平升高也可能是胰岛素抵抗的结果，胰岛素抵抗时靶器官对胰岛素的需求量更大，胰岛素分泌增加可以被认为是克服胰岛素抵抗的一种代偿反应，单纯T2DM 组由于胰岛功能衰退较T2DM 合并HT组缓慢，故胰岛素抵抗时C肽水平更高，血尿酸水平更高。导致两组间BMI水平差异的原因需进一步探究，可能与两组患者性别比例构成不同等因素相关。

有研究提示［17］HT 合并谷氨酸脱羧酶自身抗体（GADA）阳性的人群胰岛β 细胞胰岛素分泌及储备功能下降，发展为临床糖尿病的风险增高，由于本研究纳入的T2DM 患者均未检测GADA，所以我们可能将成人潜在自身免疫性糖尿病患者纳入研究，这有可能对我们所探讨的甲状腺自身免疫状态对T2DM 各项指标的影响产生混杂偏倚，后续研究中需控制相关混杂因素。

现有研究证实，糖尿病患者如合并甲状腺自身免疫异常，可使血糖、血脂更难以控制，促进糖尿病慢性并发症的发生发展，同样有证据表明，血糖控制欠佳可增加甲状腺自身免疫异常的风险［6］。由此可见，糖尿病与甲状腺自身免疫状态密切相关且相互影响。本研究结果提示，HT 的存在使得T2DM 患者胰岛功能更差，更易合并大血管并发症，性别为女性是T2DM 患者合并HT 的主要独立危险因素。以上结论均印证了糖尿病患者进行常规甲状腺疾病筛查的必要性，且合并HT 的T2DM 患者可能需要更早地启动胰岛素治疗。定期追踪糖尿病患者甲状腺功能变化，及时给予适当干预措施，可对改善糖尿病患者预后提供帮助。