双歧杆菌乳杆菌三联活菌联合改良序贯疗法治疗HP阳性慢性萎缩性胃炎的疗效与安全性

赵晓佳，翟华丽，李一鸣，何艳妮

1.西安国际医学中心医院药学部，陕西 西安 710100；2.西安市长安医院检验科，陕西 西安 710016；3.西安国际医学中心医院消化内科，陕西 西安 710100

慢性萎缩性胃炎为多发消化系统疾病，病理特征为胃黏膜局部、广泛性腺体萎缩，主要表现为腹胀、腹痛、嗳气[1]。近年来，其患病率逐年递增，且日渐低龄化发展，危害大，被临床公认为癌前疾病，其发病机制复杂，多数学者认为这可能与幽门螺旋杆菌(Hp)感染有关[2]。Hp于1983年被澳洲医生发现为胃内致病菌，随后多次研究结果表明，胃炎、胃癌及消化性溃疡发生、发展均与Hp 感染具有一定相关性[3]。资料表明，彻底清除Hp 可缓解胃炎症状，是临床治疗慢性萎缩性胃炎的有效手段[4]。目前，改良序贯疗法是治疗慢性萎缩性胃炎的有效方法，但治疗后仍有1/5 的患者在首次治疗后无法获得满意效果，且随着用药时间的延长，Hp 的耐药性逐渐增加，Hp 清除率逐渐下降，严重影响治疗效果[5]。随着研究的不断深入，益生菌在治疗Hp 阳性慢性萎缩性胃炎的价值越来越受到关注，为根除Hp感染提供了指导方向。对此，笔者给予Hp 阳性慢性萎缩性胃炎双歧杆菌乳杆菌三联活菌结合改良序贯疗法治疗，观察其效果及安全性，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年10月至2020年6月期间西安国际医学中心医院收治的100例慢性萎缩性胃炎患者作为研究对象。纳入标准：①符合慢性萎缩性胃炎诊断标准且合并HP感染[6]；②经检查确诊为慢性萎缩性胃炎；③有消化道症状。排除标准：①30 d内服用质子泵抑制剂、非甾体抗炎药或抗生素；②合并幽门梗阻、穿孔、癌性溃疡或消化道大出血；③对本研究药物有过敏史；④其他系统严重原发病者或合并恶性肿瘤者；⑤有胃部手术史者。采用随机数表法分为观察组和对照组，每组50例。观察组中男性28例，女性22 例；年龄30～65 岁，平均(47.12±5.98)岁；病程1～5年，平均(2.98±0.68)年。对照组中男性26例，女性24 例；年龄30～65岁，平均(47.52±5.87)岁；病程1～5年，平均(2.92±0.65)年。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核同意，所有患者知情并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 对照组 该组患者采用改良序贯疗法治疗。第1～5天给予患者兰索拉唑肠溶片(生产厂家：山东罗欣药业集团股份有限公司；规格：15 mg×14片；国药准字：H20065317) 30 mg 和阿莫西林胶囊(生产厂家：珠海联邦制药股份有限公司；规格：0.25 g×48 粒；国药准字：H44021351)1 g口服，2次/d；第6～10天口服兰索拉唑肠溶片30 mg，口服克拉霉素分散片(生产厂家：江苏海岸药业有限公司；规格：0.25 g×6片；国药准字：H19990376)0.5 g，盐酸左氧氟沙星片(生产厂家：山东罗欣药业集团股份有限公司；规格：0.1 g×6片；国药准字：H20044979)200 mg，2次/d，14 d为一个疗程，治疗1个疗程。

1.2.2 观察组 该组患者在对照组治疗的基础上联合双歧杆菌乳杆菌三联活菌治疗。口服双歧杆菌乳杆菌三联活菌片(生产厂家：内蒙古双奇药业股份有限公司；规格：0.5 g×24片；国药准字：S19980004)口服，每次2 g，3 次/d，服用时与抗菌药物间隔3 h 以上，以冷开水送服，14 d为一个疗程，治疗1个疗程。

1.3 观察指标 (1)治疗效果：治疗1个疗程后比较两组患者的治疗效果；(2)炎症因子：采集患者治疗前、治疗14 d后晨起空腹静脉2 mL，低温静置30 min，以3000 r/min的速度离心(离心半径4 cm)处理5 min，分离血清,采用ELISA 法测定血清中白细胞介素-6(IL-6)、C 反 应 蛋 白(CRP)、血 清 肿 瘤 坏 死 因 子-α(TNF-α)水平，试剂盒由武汉鑫辉生化科技公司提供，步骤严格按试剂盒说明书进行；(3)比较胃蛋白酶原Ⅰ(PGⅠ)、胃蛋白酶原Ⅱ(PGⅡ)、胃蛋白酶原Ⅰ/胃蛋白酶原Ⅱ(PGⅠ/PGⅡ)水平变化：采用免疫比浊法(生产厂家：杭州宏辉科技公司)检测患者血清中PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ水平，步骤按说明书进行；(4)不良反应。

1.4 疗效评定标准 根据《全国慢性胃炎研究会共识意见》[7]评定效果。显效：症状、体征、炎症消失，病灶范围明显缩小，肠上皮化生及异型增生完全消失；有效：症状、体征、炎症及病灶范围均有改善，肠上皮化生及异型增生基本消失；无效：上述症状无改善或病情有恶化趋势。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.5 统计学方法 应用SPSS20.0 统计学软件分析数据，计量资料以均数±标准差(±s)表示，两两比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的治疗效果比较 观察组患者的治疗总有效率为96.0%，明显高于对照组的82.0%，差异有统计学意义(χ2=5.005，P=0.025＜0.05)，见表1。

表1 两组患者的治疗效果比较(例)

2.2 两组患者治疗前后的炎症因子比较 治疗前，两组患者的炎症因子比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的IL-6、CRP、TNF-α均降低，且观察组明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后的炎症因子比较(±s)

表2 两组患者治疗前后的炎症因子比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

组别观察组对照组t值P值例数5050治疗前71.23±5.1371.69±6.230.4030.687治疗后31.17±3.18a 38.13±4.02a 9.6010.001治疗前28.13±3.4629.01±4.121.1560.250治疗后12.15±1.19a 18.31±2.61a 15.1840.001治疗前3.79±0.783.80±0.680.0680.946治疗后1.98±0.45a 2.34±0.15a 5.3660.001 IL-6(ng/L) CRP(ng/L) TNF-α(mg/L)

2.3 两组患者治疗前后的胃蛋白酶原水平比较 治疗前，两组患者的胃蛋白酶原水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的PCI、PGⅠ/PGⅡ水平明显升高，且观察组明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；但两组患者治疗前后的PGⅡ比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的胃蛋白酶原水平比较(±s)

表3 两组患者治疗前后的胃蛋白酶原水平比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

组别观察组对照组t值P值例数5050治疗前57.13±4.1257.69±5.020.6090.543治疗后87.19±5.13a 78.67±4.99a 8.4180.001治疗前15.13±3.0215.69±2.980.9330.353治疗后14.15±3.1014.65±2.790.8470.399治疗前3.46±0.783.52±0.670.4130.681治疗后6.97±1.02a 5.13±0.97a 9.2430.001 PGⅠ(μg/L) PGⅡ(μg/L) PGⅠ/PGⅡ(%)

2.4 两组患者的不良反应比较 观察组患者治疗期间的不良反应总发生率为8.0%，明显低于对照组的22.0%，差异有统计学意义(χ2=3.843，P=0.049＜0.05)，见表4。

表4 两组患者的不良反应比较(例)

3 讨论

慢性萎缩性胃炎是临床常见慢性消化道疾病，由胃黏膜腺体发生病变所致，其发病机制复杂，临床治疗难度大。Hp是生长于消化道上的主要病原体之一，可诱导消化性溃疡、消化不良、慢性胃炎、胃癌等多种疾病[8]。资料表明，Hp感染被认为是具有传染性的感染性疾病，目前其分布呈全球性，感染率大约为50%，且发达地区的感染率低于发达中地区[9]。而我国是Hp感染率较高的地区，其感染后产生的氧自由基可导致胃黏膜上皮细胞增殖、凋亡，最终诱导癌变[10]。

序贯疗法可有效根除Hp 感染，其由意大利De FRANCESEO等[11]首先提出，但临床实践发现，序贯疗法中的甲硝唑的耐药率较高，导致Hp 的清除率明显降低，因此，本研究在序贯疗法基础上进行改良，采用左氧氟沙星替代甲硝唑，具有抑制Hp的作用，提高Hp清除率。但用药剂量大，且服药时间长，易导致机体组织内生态环境失去平衡，诱导不良反应，降低用药依从性，从而导致无法获得满意的Hp清除效果[12]。随着研究的深入，有学者发现，益生菌在培养皿中时具有抑制Hp生长的作用，推断在抗Hp感染时加入益生菌治疗可提高Hp清除率[13]。资料表明，益生菌可改变机体微生态平衡，可通过修复Hp 感染导致化学、生物、机械、免疫等屏障破坏，帮助消化道系统恢复正常的防御功能，从而发挥根除Hp的作用，但若独立采用益生菌治疗仍旧不能有效根治Hp 感染[14]。双歧杆菌乳杆菌三联活菌中包含3 种益生菌，服用后可在短时间内达到肠道，有效抑制Hp黏着于胃上皮及定植，保护黏膜屏障，改善胃肠运动、感觉及分泌功能，从而改善患者的临床症状、体征[15]。本研究采用双歧杆菌乳杆菌三联活菌联合改良序贯疗法治疗Hp阳性慢性萎缩性胃炎患者，治疗后患者的总有效率为96.0%，明显高于单纯改良序贯疗法的82.0%，提示联合治疗的效果明显高于改良序贯疗法。

辅助性T 细胞是免疫细胞中最主要的调节细胞，按其产生的不同细胞因子可分为Th1、Th2，正常情况下，上述两种细胞因子机体组织内保持动态平衡[16]。IL-6、TNF-α、CRP均是反应机体炎性程度的敏感性指标，参与了各种慢性炎性反应疾病，损伤胃黏膜内皮细胞。资料表明，HP 阳性慢性萎缩性胃炎患者的IL-6、TNF-α、CRP 的水平明显高于健康人群，且随着病情加重，上述炎症指标水平不断增加[17]。本结果表明，治疗后患者的IL-6、TNF-α、CRP 水平明显降低，且联合治疗患者明显低于改良序贯疗法治疗患者。提示双歧杆菌乳杆菌三联活菌可有效抑制炎症因子产生，维持机体动态平衡。PG中含有PGⅠ、PGⅡ，其表达水平可准确反应胃黏膜状态。研究发现，胃黏膜腺体萎缩、常化生等病变可导致PG水平明显减少，尤其是PGI减少，从而加重病情[18]，因此PGⅠ、PGⅡ指标可用于评估慢性萎缩性胃炎治疗效果。本结果表明，联合治疗后患者的PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ水平明显增加，而PGⅡ较治疗前无明显变化。说明联合治疗可有效改善患者胃黏膜分泌功能，促进胃黏膜修复，增加血清中PG水平。

从安全性方面看，联合治疗患者不良反应发生率8.0%，明显低于改良序贯疗法的22.0%，是一种较理想的治疗方法。但本研究未对患者进行长期随访，未验证该治疗方案是否可以减少患者胃癌变率，临床可扩大样本量进行深入研究，以证实双歧杆菌乳杆菌三联活菌联合改良序贯疗法的安全性、有效性。

综上所述，双歧杆菌乳杆菌三联活菌联合改良序贯疗法治疗HP 阳性慢性萎缩性胃炎疗效确切，可有效抑制血清炎症因子水平，提高胃蛋白酶原水平，减少不良反应，是一种安全有效的治疗方案。