患者口服首乌藤与其发生肝损伤的相关性研究*

陶丽宇 高月求

上海中医药大学附属曙光医院肝病科 (上海， 201203)

药物性肝损伤(DILI)是指因某些药物及其代谢产物诱发的肝细胞损害或过敏反应而导致的疾病[1]。我国主要涉及到肝损伤的药物有抗感染、抗肿瘤、激素类、非甾体类药物以及传统中草药[2]。中草药相关性肝损伤(HILI)是指由中草药、天然药物及其有关制剂诱发的DILI。数据显示约有23%的DILI临床报道来源于传统中草药的使用[3]。首乌藤为蓼科植物何首乌的干燥藤茎，近年来关于服用首乌藤产生不良反应的个案报道逐渐增多，且以肝功能损伤为主，但对其不良反应的回顾性研究及机制研究较少。本研究回顾分析了1年内服用首乌藤住院患者的一般情况及临床特征，探讨首乌藤与药物性肝损伤发生的相关性和可能的影响因素，为客观评价中药的肝毒性提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例来源 本研究选择2017年1至 12月就诊于上海中医药大学附属曙光医院、上海中医药大学附属龙华医院口服首乌藤的住院患者。试验组患者为服用首乌藤后出现肝损伤，且排除其他原因，肝功能ALT≥2ULN(正常值上限)或者ALP≥2ULN且RUCAM评分≥3分的病例。对照组患者为与试验组患者基础疾病相同，同一个研究周期内服用首乌藤，服药后6个月内肝功能无异常变化的病例。共有1 968例住院患者服用了首乌藤，涉及5 812份处方。患者年龄19～96岁，女1 299例(66.01%)，男669例(33.99%)。

1.2 诊断标准 参照2015年中华医学会肝病学分会药物性肝病学组发布的《DILI诊治指南》、2016年中华中医药学会肝胆病分会和中华中医药学会中成药分会发布的《HILI临床诊疗指南》以及2018年国家食品药品监督管理局发布的《中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则》[2-4]。本研究将患者服用首乌藤后出现ALT≥2ULN或者ALP≥2ULN、RUCAM评分≥3分判定为与服用首乌藤相关的肝损伤风险[5]。

1.4 纳入和排除标准 纳入标准：在2017年1至12月服用首乌藤的住院病例；患者肝功能ALT≥2ULN或者ALP≥2ULN；年龄、性别、服药量、服药时间、过敏史、中医辨证分型等均不限；肝功能指标检测3次以上者。排除标准：因酒精性肝病、病毒性肝炎、遗传代谢性肝病、自身免疫性肝病、胆管疾病等原发性疾病引起的肝功能异常者；肝功能报告内容缺失者。

1.5 研究方法 采用回顾性调查研究方法对患者资料进行分析，按照RUCAM表将病例资料进行中药相关性肝损伤关联度分析，将RUCAM评分≥3的病例考虑其肝损伤风险与药物相关，判定肝损伤风险的发生率及肝损伤的类型，并将病例纳入试验组进入后续进一步分析。对试验组中出现肝损伤风险病例的性别、年龄、基础疾病、合并用药、中医辩证分型等临床特征进行综合分析，并与对照组进行组间基本特征比较，分析产生肝损伤风险的可能影响因素。

1.6 统计学方法 使用R软件(版本3.5.2)对数据进行统计分析，组间比较采用非参数的秩和检验，多因素分析采用非参数的基于置换检验的广义线性模型，计量资料采用中位数及第25、75百分位数描述，计数资料以频数表与百分数描述，组间性别、合并用药分析采用Fisher精确检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 含有首乌藤的处方资料分析 含有首乌藤住院处方的中医临床诊断中，频次较高的分别为虚劳、眩晕、消渴、中风、心悸、胸痹、心痛等，与首乌藤的养心神、通经络的中医功效相适应，也与其镇静催眠、降脂降糖、抗炎、抗氧化的现代药理学作用相一致。在5 812份含有首乌藤的处方中，首乌藤合并配伍的中药前10位为茯苓、黄芪、白术、白花蛇舌草、陈皮、合欢皮、鸡内金、薏苡仁、山药、夏枯草。在这些合并药物中，茯苓、白术、山药、鸡内金属健脾药；黄芪属补气药；白花蛇舌草、夏枯草属清热解毒药；陈皮属理气药；合欢皮属解郁安神药；薏苡仁属利湿药。这些药物的归经主要为肝经、脾经、胃经、心经、肺经、大肠经、小肠经。前10位药使用频次见图1。

图1 首乌藤合并使用饮片情况分布

2.2 服用首乌藤患者的肝损伤发生风险分析

2.2.1 一般资料及肝损伤类型分析 在1 968例患者中，按照ALT≥2ULN、ALP≥2ULN的标准进行筛选，纳入生化检查符合标准的127例(ALT≥2ULN 49例，ALP≥2ULN 78例)，排除115例因基础疾病为病毒性肝炎、酒精性肝病及胆道等疾病引起肝功能异常的患者资料，符合研究要求的患者为12例。其中女9例，男3例；年龄33～88岁，且均无过敏史；9例患有肿瘤相关疾病，3例患非肿瘤疾病；虚证患者10例(83.33%)，实证患者2例(16.67%)。对12例患者资料进行RUCAM评分，其中10例患者RUCAM评分为3～5分，2例患者为6～7分。12例患者中胆汁淤积型7例(58.33%)，混合型4例(33.33%)。

2.2.2 组间对照分析 纳入的12例患者，按照疾病种类进行分组，分为肿瘤亚组(n=9)和非肿瘤亚组(n=3)。选取9例同期服用首乌藤且基础疾病为恶性肿瘤，但肝功能正常的病例作为肿瘤亚组的对照组；选择3例同期服用首乌藤无肿瘤且基础疾病相同，但肝功能正常的患者作为非肿瘤亚组的对照组。

在肿瘤亚组中，应用非参数秩和检验对剂量指数(剂量指数=log10(单次剂量×帖数))、年龄与对照组(9例)进行比较，结果剂量指数和年龄无统计学差异(P=0.722，P=0.724)，提示用药剂量、年龄对肝损伤的发生无明显影响。应用Fisher精确检验对性别、过敏史进行组间比较，结果显示性别、过敏史分布无统计学差异(P=1.000，P=1.000)，提示性别、过敏史对肝损伤发生无明显影响。在非肿瘤亚组中，应用非参数秩和检验对剂量指数、年龄与对照组(3例)进行比较，结果显示剂量指数、年龄无统计学差异(P=0.825，P=1.000)，提示用药剂量、年龄对肝损伤发生无明显影响。应用Fisher精确检验对性别、过敏史分布、进行组间比较，结果显示性别、过敏史分布无统计学差异(均P=1.000)，提示性别、过敏史对肝损伤发生无影响。

2.2.3 合并用药对首乌藤相关性肝损伤发生的影响 在肿瘤亚组中，采用单因素分析的方法进一步研究合并用药对患者肝损伤发生的影响。统计分析结果显示，试验组和对照组患者在同时应用抗肿瘤药物基础上，在其他17类(包括中成药、呼吸系统、循环系统、抗变态反应、治疗精神障碍药物等)合并用药的分布上无统计学差异(P>0.05)，提示合并用药对肝损伤的发生无明显影响。在非肿瘤亚组中，采用单因素分析方法进一步研究合并用药对患者肝损伤发生的影响，结果显示，试验组和对照组患者在20类(包括中成药、呼吸系统、循环系统、抗变态反应、治疗精神障碍药物等)合并用药的分布上无统计学差异(P>0.05)，提示合并用药对肝损伤的发生无明显影响。

3 讨论

首乌藤与何首乌同属一株植物，因其取材部位的不同，临床功效有所差异。关于两种药材的不良反应，以何首乌的不良反应居多，多数表现为肝损伤。首乌藤作为何首乌的干燥藤茎，所含化合物部分类似，如二苯乙烯类和蒽醌类化合物。对首乌藤所导致的肝损伤，近年来也有报道。张乃菊等[8]曾发现1例百乐眠胶囊致急性肝损伤的病例，症状表现为身目发黄、厌食油腻、皮肤瘙痒、肝功能异常。李红品等[9]用首乌藤全粉及其提取物总二蒽酮对正常和特异质(LPS)大鼠进行干预，结果发现其对大鼠肝脏内相关转运体Oatp1a1、Oatp1b2和MRP2的功能具有抑制作用，从而推测首乌藤致肝损伤的可能机制与胆红素或毒性物质成分在肝内蓄积有关。免疫损伤、超剂量、长期服用和遗传多态性都可能是药物致肝损害的原因。2019年，肖小河和王伽伯团队发现HLA-B*35∶01是何首乌诱发特异质肝损伤的易感基因[10]，证实了HILI与遗传背景和特异质体质之间的联系。本研究的结论与其相一致，推测首乌藤相关性肝损伤与患者的特异质有关。

对于HILI，除了关注患者的特异质体质人源性因素，也要考虑药源性因素。中药有“七情”，《神农本草经》又有“十八反”、“十九畏”的说法，其中有“相恶”、“相反”的中药会对病情产生不利影响[11]，临床上应当避免，应强调中药配伍的重要性。本研究发现，临床上与首乌藤配伍频次较高的中药有茯苓、黄芪、白术等，其中一些药物如黄芪在现代药理学中有保肝抗炎的效果[12]，它们可能在药物煎制过程中起着增效减毒的作用。

HILI是中医临床用药的热点问题，如何在正确的辨证理论指导下发挥中药治疗作用，兼顾合并用药及个体差异，通过合理配伍药物，观察并避免其不良反应的发生，是临床医生需要重点关注的。在临床用药时，应及时观察患者症状，定期监测患者的肝功能，科学看待中草药相关的不良反应，做到“辨证论治、三因制宜”。