原发性胆汁性胆管炎合并胃弥漫性大B细胞淋巴瘤1例报告

冯丽娜， 黄剑洁， 涂芷馨， 王 妍， 张晓雪， 马 博， 温晓玉， 金清龙

吉林大学第一医院 肝病科， 长春 130021

1 病例资料

患者女性，40岁，因“乏力5年，伴间断腹胀、腹痛1年，加重3个月”于2014年11月1日来本院就诊。患者5年前因乏力就诊于解放军总医院第五医学中心，行相关检查后确诊为原发性胆汁性胆管炎(PBC)，后口服熊去氧胆酸(UDCA)治疗。近1年反复腹水，伴间断腹胀、腹痛，3个月前上述症状加重，就诊于本院门诊，自带2014年9月解放军总医院第五医学中心化验结果，提示免疫三项：免疫球蛋白(Ig)G 13.97 g/L，IgA 4.33 g/L，IgM 2.6 g/L；肿瘤标志物：CA125 224.30 U/ml。自身免疫性肝病系列：抗Sp100抗体(+++)，抗gp210抗体(+++)，抗52kD抗体(+)。自身抗体五项：抗核抗体(核膜+着丝点型)>1∶1000，门诊以“PBC”收住院。近3个月体质量下降约5 kg。既往无其他特殊病史。入院查体：慢性肝病病容，皮肤、巩膜无黄染，未见肝掌及蜘蛛痣，全身浅表淋巴结未触及肿大。腹部稍膨隆，腹壁静脉无曲张，腹软，上腹轻压痛，无反跳痛及肌紧张。肝肋下未触及，脾肋下8 cm，质韧，表面光滑无压痛，肝脾无叩痛，移动性浊音阳性，双下肢无水肿。血常规：白细胞6.04×109/L，中性粒细胞4.29×109/L，淋巴细胞0.80×109/L，红细胞3.19×1012/L，血红蛋白77 g/L，血小板137×109/L；铁代谢：铁4.6 μmol/L，铁蛋白4.0 μg/L；自身免疫性肝病IgG抗体：抗gp210抗体(+++)，抗Sp100抗体(++)，着丝点抗体(+++)，着丝点型1∶3200阳性；外科综合：抗-HBs 16.680 mIU/ml，HBsAg、抗-HBe、抗-HBc、丙型肝炎抗体均阴性；免疫三项：IgG 17.30 g/L，IgA 5.00 g/L，IgM 2.92 g/L；肝功能：AST 58 U/L，GGT 274 U/L，ALP 381 U/L，ChE 2017 U/L，Alb 31.0 g/L，TBil等正常；β2微球蛋白4.08 mg/L，乳酸脱氢酶193 U/L，血沉53 mm/L，尿常规、便常规、凝血常规、肾功能、离子、空腹血糖、血脂、铜蓝蛋白、甲状腺功能五项、甲胎蛋白等均未见异常。心电图：窦性心律过速。胸正位片：两肺纹理增强。骨髓活检：红系比例增高；骨髓象：外铁(-)，内铁 6%，未见环铁。检验诊断：缺铁性贫血。肝胆脾胰多排CT平扫+三期增强提示：(1)肝硬化、脾大、腹水，门静脉高压伴侧支循环开放；(2)胆囊壁水肿；(3)胃体下部、胃角及胃窦胃壁改变，考虑占位性病变可能性大，伴周围多发淋巴结显示。于11月5日行胃镜检查：距门齿20 cm食管以下至贲门见4条曲张静脉，红色征阳性；胃体中下部、胃窦、胃角见一巨大环周不规则肿物，眼见白苔，周边黏膜堤样隆起。镜下诊断：重度食管胃静脉曲张、胃肿物(图1a)。病理结果示：形态学考虑为恶性肿瘤，结合免疫组化结果，考虑为B细胞淋巴瘤，但组织有限且细胞严重挤压，影响观察，肿瘤科会诊后建议换部位取病理；第二次病理诊断：非霍奇金恶性淋巴瘤(图1b)，世界卫生组织分类：弥漫性大B细胞淋巴瘤(非特殊型)亚型。免疫组化示：Ki-67(+80%)(图1c)、CD20(+)(图1d)、PAX-5(+)、CD79a(+)、CD3(-)、CD43(-)、CD5(-)、CyclinD1(-)、Bcl-2(+)、CD10(-)、Bcl-6(+)、MUM-1(+)、CD21(+)、CD30(-)、ALK(-)、FOXP1(+)、GCET1(-)、MPO(-)、CD138(-)、CD23(+)、CK(-)。原位杂交：EBER(-)。综上，临床诊断为：PBC，肝硬化失代偿期，脾功能亢进，缺铁性贫血，非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)——弥漫性大B细胞淋巴瘤。建议患者行全身PET/CT等检查进一步明确分期，并转肿瘤科进一步治疗。患者及家属拒绝进一步诊治，于11月19日出院。

2 讨论

PBC是一种进行性胆汁淤积自身免疫性肝病，发病机制尚不明确，目前认为可能是环境和遗传因素共同作用导致抗原耐受性丧失引发的异常自身免疫反应[1]。NHL是一种起源于淋巴组织的异质性恶性肿瘤，可侵及结外器官，最常累及胃肠道，临床上常表现为淋巴结无痛性、进行性肿大或局部肿块，其中弥漫性大B细胞淋巴瘤是最常见的亚型。免疫失调可能是淋巴瘤主要致病因素之一[2]。越来越多研究[3-4]证明干燥综合征、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、溶血性贫血、乳糜泻等数种自身免疫性疾病的NHL风险增加，且在所有亚型中，以侵袭性淋巴瘤(主要为弥漫性大B细胞淋巴瘤)与自身免疫性疾病的相关性最强[5]。但对于NHL和PBC之间的联系大多局限于个案，我国目前相关报道较为罕见。

注：a，胃体中下部、胃窦、胃角见一巨大环周不规则肿物；b，肿瘤细胞弥漫分布(HE染色，×400)；c，Ki-67阳性(免疫组化，×400)；d，CD20(+)(免疫组化，×400)。

Floreani等[6]一项关于肝外恶性肿瘤的研究指出，PBC患者淋巴瘤的发病率高于一般人群。2011年，Kanellopoulou等[7]报道并回顾了26例PBC合并淋巴瘤患者的特点，其中以NHL所占比例最大(20例)，最常见的部位是肝脏(7例)。梅奥诊所对2912例患者进行随访发现淋巴瘤的发病率仅为0.6%，大多(54%)在诊断淋巴瘤前就有PBC，其中NHL主要表现为横膈膜以上病变(38%)[8]。此外，Floreani等[6]指出晚期组织学分期和肝外自身免疫性疾病是PBC发生肝外肿瘤的危险因素。PBC常合并其他自身免疫现象，其中以干燥综合征最常见，高达56.1%[9]，而干燥综合征合并淋巴瘤的发生率高达一般人群的48.1倍[10]，Floreani等推测干燥综合征可能会增加PBC发生淋巴瘤的风险，但这需要进一步研究证实。

目前关于自身免疫性疾病罹患淋巴瘤风险增加的相关机制尚不明确。Goodnow[11]描述了可能与自身免疫性疾病和淋巴瘤有关的途径和基因，强调这两种疾病都是多步过程的结果，即这些过程消除了抑制无阻碍的B淋巴细胞生长的检查点。Goldin等[5]指出自身免疫可能刺激B淋巴细胞过度生长和凋亡缺陷，自身免疫刺激引起的继发性炎症促进疾病过程。也有学者[2,12]认为自身抗原耐受丧失导致自身免疫现象和淋巴增生性疾病之间可能存在共同的致病途径，二者可能是同一过程的两个方面。

利妥昔单抗是一种选择性耗尽B淋巴细胞的抗CD20单克隆抗体，广泛应用于治疗B细胞淋巴瘤和各种自身免疫性疾病[13-14]。近年来，随着靶向药物利妥昔单抗的问世，原发性胃弥漫性大B细胞淋巴瘤的传统一线治疗方案，即以蒽环类为基础的CHOP已被R-CHOP 方案取代[14]。目前关于PBC生物制剂治疗的研究较少，Tsuda等[15]应用利妥昔单抗治疗6例UDCA应答不佳患者，发现血清AMA、Ig以及ALP水平均有下降，指出其可能是治疗PBC的有效方法。Myers等[13]分别给予14例UDCA无效PBC患者2次利妥昔单抗(1000 mg)治疗，并随访72周，虽生化疗效有限，但并未发现严重不良反应。最近开展的一项单中心Ⅱ期随机对照双盲临床试验[16]中，57例PBC患者随机接受2次利妥昔单抗(1000 mg)或生理盐水输注，随访12个月无不良反应发生。然而，小鼠模型的研究[17]表明，B淋巴细胞可能在PBC中发挥保护作用，而其耗竭加重了胆管周围炎症，引起更具侵袭性肝病；还有学者[18]指出，重复使用利妥昔单抗可以损害宿主的保护性免疫反应，出现严重感染。Tajiri等[19]报道了1例肝功能良好PBC合并胃部淋巴瘤的患者，在接受了包括利妥昔单抗在内的R-CHOP化疗和胃部局部放疗后，血清学及门静脉区炎症均有不同程度好转，但在30个月后，短时间内快速进展为肝硬化，作者推测与利妥昔单抗有关。Kanellopoulou等[7]报道的PBC合并淋巴结弥漫性大B细胞淋巴瘤的患者，在R-CHOP方案治疗5周期后死于肺炎。利妥昔单抗目前被认为是治疗淋巴瘤相关自身免疫表现最有希望的方法，但在PBC患者中，其长期安全性和有效性尚存在争论，值得进一步研究。

本例患者诊断PBC 5年，口服UDCA治疗，入院查肝功能提示ALP升高，抗gp210、Sp100抗体强阳性，此诊断可明确。近1年诉间断腹胀、腹痛，CT提示胃体下部、胃角及胃窦占位，结合两次胃活检结果，诊断为弥漫性大B细胞淋巴瘤。遗憾的是，本病例不能提供治疗相关信息。由于自身免疫性疾病和淋巴瘤的稀缺性和异质性，研究一直受到限制。目前没有关于这两种疾病治疗和随访的充分数据。通过分享该个案，希望可以提高临床医生对此病的认识。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：冯丽娜、黄剑洁负责课题设计，资料分析，撰写论文；涂芷馨、王妍、张晓雪、马博参与收集数据，修改论文；温晓玉、金清龙负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。