早期中性粒细胞与淋巴细胞比值联合载脂蛋白A-Ⅰ对急性胰腺炎严重程度的预测价值

徐 劲， 彭 燕， 唐川康

西南医科大学附属医院 消化内科， 四川 泸州 646000

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是临床常见急腹症，其发病率高、进展快，病死率为5%～10%，其中重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)病死率高达30%～50%[1-3]。准确评价AP的病情有利于指导临床治疗及评估预后。目前临床常采用多种评分系统来判断AP的严重程度，但项目繁多且评价指标不一，实际应用困难。近年来，高脂血症性急性胰腺炎(hyperlipidemic acute pancreatitis, HLAP)的发病率逐年增高，有研究[4]报道血脂水平越高，AP伴器官功能障碍发生率越高；也有研究[5]指出血脂水平与器官功能障碍无关。有研究[6-7]指出中性粒细胞与淋巴细胞比值(neutrophil lymphocyte ratio, NLR)及载脂蛋白A-Ⅰ (apolipoprotein A-Ⅰ，ApoA-Ⅰ)预测AP伴器官功能障碍有较高的价值，但目前缺乏NLR联合ApoA-Ⅰ水平预测AP病情严重程度的研究。

1 资料与方法

1.1 研究对象 采用随机数字法选取2015年1月—2019年12月入住本院且符合AP诊断的18～70岁患者。AP的诊断符合下列3项特征中的2项即可：(1)与AP相符的腹痛症状；(2)血清淀粉酶或脂肪酶大于3倍正常值上限；(3)腹部影像学检查符合AP影像学特征。排除标准：(1)起病到入院超过 24 h；(2)复发性、胰腺肿瘤、自身免疫相关性及慢性AP；(3)入院时已在服用降脂药物。最终460例AP患者进入本研究。

AP的严重程度根据2012年修订的亚特兰大国际共识[8]，包括轻型急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)：没有器官功能衰竭、局部或全身并发症；中度重型急性胰腺炎(moderately severe acute pancreatitis，MSAP)：以一过性器官衰竭为特征，或伴有局部或全身并发症，但无持续性器官衰竭(<48 h)；重型急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)：伴持续性(>48 h)器官功能障碍(单个或多个器官)。按亚特兰大分类标准对460例患者进行分组，MAP 组250例， MSAP组166例，SAP 组44例。

1.2 观察指标 收集AP患者的基本资料、实验室指标、系统评分，实验室指标包括入院24 h内的中性粒细胞计数(NEU)、淋巴细胞计数(LYM)、TG、TC、HDL-C、LDL-C,载脂蛋白包括ApoA-Ⅰ及ApoB，AP常用评分系统包括Ranson、BISAP、MCTSI评分。

1.3 伦理学审查 本研究方案经由西南医科大学附属医院伦理委员会审批，批号：KY2019065。所有患者均签署知情同意书。

2 结果

2.1 一般资料 3组患者在病因、脂肪肝、NEU、LYM、NLR、TG、HDL-C、LDL-C、ApoA-Ⅰ、MCTSI评分、BISAP评分和Ranson评分间差异均有统计学意义 (P值均<0.05)(表1)。

2.2 NLR和ApoA-Ⅰ水平与各评分系统的相关性 入院时NLR、NEU与亚特兰大分级、Ranson评分、MCTSI评分和BISAP评分均呈正相关(P值均<0.05)；ApoA-Ⅰ水平与亚特兰大分级、Ranson评分、MCTSI评分和BISAP评分均呈负相关(P值均<0.05)(表2)。

2.3 影响AP严重程度的多因素logistic回归分析 根据AP严重程度建立二元logistic回归模型，设立MAP组对比非MAP组为模型1(Hosmer-Lemeshow检验P=0.801>0.05，模型有效)，SAP组对比非SAP组为模型2(Hosmer-Lemeshow检验P=0.569>0.05，模型有效)。对模型中的变量进行赋值，分类变量根据以下形式进行区分赋值(性别：女性=1，男性=0；病因：多病因=0，胆管性=1，高脂血症性=2，酒精性=3，特发性=4；脂肪肝：有=1，无=0；吸烟史：有=1，无=0；高血压：有=1，无=0；糖尿病：有=1，无=0)，连续变量根据实际数值进行赋值。结果显示，入院时NLR是AP病情严重程度的独立危险因素，ApoA-Ⅰ是独立保护因素 (P值均<0.05) (表3)

表1 AP患者的一般临床资料

表2 实验室指标与各评分系统的相关性

表3 影响AP严重程度的二分类logistic回归分析

2.4 NLR及ApoA-Ⅰ预测AP严重程度的ROC曲线 NLR预测非MAP的ROC曲线下面积(AUC)=0.700，95%CI：0.656～0.742，P<0.001，临界值为13.58，敏感度为52.38%，特异度为80.8%；ApoA-Ⅰ预测非MAP的AUC=0.684，95%CI：0.640～0.726，P<0.001，临界值为0.95，敏感度为44.29%，特异度为86%；两者联合预测的AUC=0.748，95%CI：0.706～0.787，P<0.001，临界值为0.457，敏感度为69.52%，特异度72.00%。两指标联合对非MAP的预测价值优于单一指标(Z值分别为3.439、2.462，P值均<0.05)。NLR预测SAP的AUC=0.752，95%CI：0.710～0.791，P<0.001，临界值为11.21，敏感度为84.09%，特异度为56.73%；ApoA-Ⅰ预测SAP的AUC=0.797，95%CI：0.757～0.833，P<0.001，临界值为1.06，敏感度为77.27%，特异度为67.55%；两者联合预测的AUC=0.857，95%CI：0.822～0.888，P<0.001，临界值为0.149，敏感度为68.18%，特异度87.26%。两指标联合对SAP的预测价值优于单一指标(Z值分别为3.171、2.630，P值均<0.05)(图1)。

3 讨论

近年来，随着生活方式及饮食结构的改变，HLAP的发病率逐渐增高，有超过胆源性AP成为AP最主要的病因的趋势[9-10]。而且AP的重症化比例越来越高[11-13]，找到能早期预测AP严重程度且实用性强、价格低廉、可重复性高的指标显得十分必要[14]。

AP发病的中心环节之一是“白细胞-内皮细胞相互作用”[15]。AP常用的多个评分系统均将白细胞作为重要的评价指标，但白细胞水平易受多种因素影响，其在预测AP的严重程度上价值有限。中性粒细胞、淋巴细胞是白细胞最重要组成成分，AP发生时，中性粒细胞活化，产生大量炎性因子及氧自由基造成胰腺及周围组织损伤[16]；淋巴细胞凋亡增加、绝对计数明显下降，与AP病情呈正相关[17]。本研究比较了入院当天AP患者NLR水平，发现其在不同严重程度组间存在差异，进一步将NLR与亚特兰大分级，Ranson、MCTSI、BISAP评分系统进行相关性分析，发现NLR水平与各评分系统呈正相关性，说明NLR水平与AP的严重程度密切相关，此外本研究把可能影响疾病预后的多种因素进行logistic回归分析发现， AP患者的入院早期NLR是AP病情严重程度的独立危险因素，与既往研究[18]一致，可以很好的反映AP发生时炎症状态的失衡。考虑到后期药物治疗过程中不同药物可能对白细胞亚群的计数产生影响(比如美罗培南可以诱导淋巴细胞、亚胺培南可以减少中性粒细胞等[19])，故在本研究中仅收集了入院早期的NLR。

注：a，预测非MAP的ROC曲线；b，预测SAP的ROC曲线。

ApoA-Ⅰ是构成HDL-C的主要成分，ApoA-Ⅰ通过抑制免疫活性细胞的跨内皮迁移，抑制T淋巴细胞诱导的单核细胞活化和细胞因子的产生而具有抗炎作用[20]。AP发病后早期肠道通透性增加，内毒素与炎性细胞因子释放随之增加，内毒素与脂蛋白的结合显示出高特异性，增加的炎性细胞因子将减少肝脏中ApoA-Ⅰ的合成，同时过表达的磷脂酶A2(一种急性期蛋白)加速了ApoA-Ⅰ 的分解代谢[21]，SAP患者早期可能检测出更低的ApoA-Ⅰ 水平，本研究最终结果显示ApoA-Ⅰ 水平与AP的严重程度呈明显负相关，与既往研究[22]一致。

目前对于TG水平是否与AP病情呈正相关尚有争议，既往国内外研究[23-26]表明TG水平越高，患者病情越重，AP发病时患者处于应激状态，交感神经兴奋性增强，儿茶酚胺等激素分泌增多，促进TG分解，产生大量游离脂肪酸，导致胰腺腺泡细胞损伤及凋亡，并且高水平的TG分解后可持续激活胰蛋白酶原生成胰蛋白酶，加剧胰腺组织的自身分解。尽管本研究发现SAP及MSAP与MAP相比，TG水平有明显增高的趋势，但是这种增加尚未呈现等级相关性，原因可能是纳入SAP患者的病因呈多样性，非HLAP患者入院时TG水平正常或偏低会降低SAP组的平均TG水平。

ROC曲线是实验室检测指标临床诊断性能评价的主要手段，临床在某些疾病诊断过程中往往不满足单个检测指标的应用，有时需要几个检测项目的联合应用，目的是为了提高诊断敏感度。本研究最终结果也证实NLR、ApoA-Ⅰ两者联合预测AP的病情优于单一指标。

综上所述，AP患者入院早期NLR联合ApoA-Ⅰ对于预测AP病情预后有一定参考价值，值得临床上引起重视，但没有同其他生化标志物如CRP、降钙素原、尿素氮和IL-6的预测作用进行比较也是本研究的局限性，同时本研究为单中心回顾性研究，需增加样本量及进行多中心前瞻性研究后进一步证实。