替诺福韦酯与替比夫定阻断乙型肝炎病毒携带孕妇病毒母婴传播的疗效和安全性比较*

韩白乙拉，索淑一，魏冬梅，赵志峰，王炳元

母婴传播是乙型肝炎病毒(HBV)最主要的传播途径，约有30%～50%慢性HBV携带者经此途径感染[1]。虽然应用乙肝疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白联合预防方案能够取得明显的阻断传播的效果，但仍约有5%～10%发生母婴阻断失败[1,2]。目前研究认为，孕妇分娩前血液HBV DNA载量是影响母婴阻断效果以及是否发生婴儿感染的主要因素[3]。对于高HBV DNA载量的孕妇，采取孕期抗病毒治疗是降低HBV母婴传播的关键[1]。在妊娠中、晚期，给予替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)或替比夫定(telbivudine，LdT)治疗以降低血清HBV DNA水平，从源头上减少HBV传播和流行，对实现2030年前消灭乙型肝炎的目标意义重大而深远[2]。近年来，国内已经有在该领域的部分临床研究，并取得了比较满意的效果[4,5]。本研究从2016年开始应用抗病毒药物结合高效价乙型肝炎免疫球蛋白和乙肝疫苗进行母婴阻断，并对77例HBV携带孕妇及其所生的婴儿进行了跟踪随访观察，现将结果分析、报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2016年5月～2019年5月内蒙古自治区通辽市传染病医院门诊孕检和住院分娩的HBV携带孕妇89例，年龄为20～40岁，平均年龄为(28.01±9.11)岁。妊娠24～28周，血清HBV DNA≥2×106IU/ml。排除：(1)活动性肝炎，或合并HIV、HAV、HCV、HDV和HEV感染；(2)既往妊娠有流产史、先天性新生儿畸形或超声提示胎儿畸形；(3)既往有抗病毒治疗史；(4)既往有肾功能障碍、肝硬化或肝功能失代偿、血清ALT升高；(5)应用过肾毒性药物、类固醇类、细胞毒性药物、非甾体类抗炎药物或免疫调节剂等。本研究经我院医学伦理委员会审核通过，孕妇和(或)家属同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 在妊娠24～28周时，将孕妇分为两组，分别给予TDF(葛兰素史克有限公司)300 mg，或LdT(北京诺华制药有限公司)600 mg口服，1次/d，直至婴儿分娩。在新生儿出生后12 h内，给予高价乙型肝炎免疫球蛋白(新乡华兰生物工程股份有限公司)200 u肌肉注射和重组酵母乙肝疫苗(大连汉信生物制药有限公司)20μg，采取0、1、6(月)程序肌肉注射。

1.3 检测方法 采用磁微粒化学发光法检测血清HBV标志物(郑州安图生物工程有限公司)；采用实时荧光定量PCR法检测血清HBV DNA(厦门安普利生物工程有限公司)。

2 结果

2.1 两组血清HBV DNA和ALT水平变化情况 在本组89例入选者中，最终有77例HBV携带孕妇完成了本研究，其中TDF治疗组43例，LdT治疗组34例。两组用药后至分娩时血清HBV DNA水平均显著低于治疗前，TDF组由(7.4±1.2)lg copies/mL降低至(3.6±1.1)lg copies/mL(P<0.05)，LdT组由(7.3±1.1)lg copies/mL降低至(4.1±1.2)lg copies/mL(P<0.05)，但治疗后两组之间血清HBV DNA水平比较无显著性差异(P>0.05)；治疗前后两组血清ALT水平的变化也无显著性差异，停药后部分产妇血清ALT轻度升高，但在3个月后大部分降至正常。

2.2 两组婴儿血清HBV标记物变化比较 出生时,两组婴儿各有1例血清HBsAg阳性，但HBV DNA均阴性(资料未列出)；在出生7个月时，两组血清HBsAg均阴性，血清HBsAb均转为阳性(表1)，而且效价较高(未列出)。

表1 两组婴儿血清HBV M阳性率(%)比较

2.3 两组婴儿人体学指标变化的比较 在出生时，两组新生儿体质量、身高和头围等均在正常范围内，无显著性差异(P>0.05)，两组均未出现先天性畸形；在出生后7个月时，婴儿发育良好，两组体质量、身高和头围变化仍无显著性差异(P>0.05，表2)。

2.4 妊娠期间抗病毒治疗的安全性情况 自开始抗病毒治疗至分娩后，两组孕妇血肌酐、血磷、血肌酸激酶水平均在正常范围内，未出现其他明显的不良反应。

表2 两组婴儿人体指标比较

3 讨论

普遍的疫苗接种计划和可能有效的抗病毒治疗使一些HBV高度流行的国家或地区的乙型肝炎流行率正在下降[1,6]，但母婴传播引起的慢性HBV感染仍然是世界性的重大公共卫生问题，一半以上的现有的乙型肝炎患者是通过母婴垂直被感染的[7]。对HBsAg阳性母亲所生新生儿，应用乙肝疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白能够显著降低母婴病毒传播的发生率[6]，但在高危人群中还是不可能完全杜绝HBV感染[8]，仍有约9%新生儿感染HBV，尤其是HBeAg阳性的母亲[9]。在我国HBsAg和HBeAg阳性母亲中，母婴传播的发生率高达7.1%[10]。

研究发现，随着母亲携带HBV病毒量的增加HBV感染率逐步升高，母亲血清HBV DNA为1×107～9lg copies/L时，HBV感染的预测发生率分别为6.6%、14.6%和27.7%[3]。血清HBV DNA载量越高，宫内感染发生率越高[11]。目前，我国推行的乙型肝炎免疫球蛋白和乙肝疫苗计划接种能有效地实现母婴阻断，但高载量HBV孕妇所生新生儿仍有5%～10%预防接种失败，导致HBV母婴垂直传播[1]。

母婴传播主要有三种途径，即子宫内、分娩期间和产后与母亲的密切接触。在子宫内和分娩期间传播是最常见的途径，这也解释了新生儿出生后免疫接种失败率高的原因[10]。详细的产前常规检查可减少新生儿持续性HBV感染的机会[12]。对于HBV阳性的孕妇，采取孕期母亲接受抗病毒治疗和产后新生儿免疫接种是阻断母婴传播的主要措施[10]。通过网络分析研究发现，与单纯使用乙型肝炎免疫球蛋白和乙肝疫苗相比，抗病毒治疗可降低母婴病毒传播发生率。抗病毒药物阻断HBV母婴传播是从源头上预防和控制乙型肝炎流行的关键措施之一，积极开展HBV母婴传播的阻断研究具有非常重要的意义[4]。本研究根据孕妇自愿选择药物的原则，在孕24～28周开始选用TDF或LdT进行母婴阻断治疗，到分娩时，两组血清HBV DNA水平均已显著下降。

任何抗病毒药物都比安慰剂更有效地阻断了HBV的垂直传播[2,13-15]。拉米夫定、LdT和TDF对HBV母婴阻断效果相同[16]，虽然没有一种药物表现出不同于其他药物的显著疗效，但都不会增加母体或胎儿的不良结局[17]。即使拉米夫定抗病毒治疗也可有效降低HBV携带孕妇血清HBV DNA水平[4]，但亚洲国家LdT的使用频率似乎高于TDF[13]。首选TDF或LdT作为替代药物是目前的趋势[9]。本研究也观察到同样的趋势，TDF组和LdT组血清HBV DNA水平由治疗前到分娩时均大幅降低。两组母婴病毒传播阻断的成功率均达到100%，与国内学者的研究结果大致相同[18]。

关于抗病毒的孕龄，国内外并不一致。早于妊娠20周左右应用也没有明显的安全隐患[16]。在妊娠24周给予携带HBV的孕妇LdT治疗可阻断HBV母婴传播，对婴儿也无不良影响[5,9]。一般，国内选择孕24～30周为多[4,5]。有关母婴阻断对新生儿的影响也有一些研究，结果差异较大，还有一些问题需要澄清[2,6,9,10,14,15]。本研究两组新生儿出生时各有一例血清HBsAg阳性，即刻HBV DNA检测均为阴性，但在7个月龄时，血清HBsAg又消失了，个中原因不清楚。血清HBsAb阳性率达到100%。

关于抗病毒药物的停药时机，考虑到母乳喂养的安全性，目前无统一的标准，治疗可以在分娩后立即停止，也可以在分娩后12周内停止[9,11]。根据美国和欧洲肝病学会发布的指南，母乳喂养不是禁忌，亚太肝病协会发布的指南则不鼓励在抗病毒治疗期间母乳喂养[9]。所以，国内大多采取分娩后即刻停止抗病毒治疗[11,13,19]。本研究在分娩后即刻停止抗病毒治疗，但4周后两组产妇血清HBV DNA恢复到抗病毒治疗前的水平，部分产妇血清ALT还出现一过性轻度升高，各有一例继续给予抗病毒治疗后ALT逐渐恢复正常。有人认为，妊娠期ALT水平是产后肝功能异常的影响因素，而与是否应用抗病毒药物无关[19]。停药对母亲未来健康的影响以及何时再启动抗病毒治疗，仍然是今后关注的问题[11]。

综上所述，除了产后给新生儿应用乙肝疫苗和乙型肝炎免疫球蛋白预防接种外，在妊娠中晚期给予TDF或LdT抗病毒治疗已成为普遍接受的降低HBV母婴传播的方法，但治疗方法还需进一步规范和优化，即治疗的时机、药物选择、疗效监测和停药时机等都需要进一步研究明确。应持续密切关注母儿和胎儿/婴儿的安全[16,20]。本研究还存在一定的局限性，研究的样本量偏少，治疗开始和停止的时间没有设计比较，对母亲和婴儿的随访时间都较短，母亲在停止治疗后是否会引起肝功能异常，需要进一步观察。抗病毒与联合免疫接种的效果也需要与单纯的免疫接种比较，这些都有待进一步扩大样本和深入研究。