重视和推进对遗传代谢性肝病的认识和研究*

白 洁，郑素军

遗传代谢性肝病(Inherited metabolic liver disease，IMLD)是因基因缺陷导致代谢异常的一大类疾病。该组疾病病因复杂、种类繁多、总体发病率高。IMLD临床表现多样且不具有特异性，可累及包括肝脏在内的全身多个系统器官。由于常规检查方法的局限、特异性检测方法和设施的不足、临床医师对该类疾病不熟悉、专业知识有限和本领域专家少等原因，误诊和延迟诊断较常见。同时，因其罕见、难以研究、了解不足，IMLD的临床治疗进展缓慢，常缺乏有效的治疗药物。连制药公司因收益小而研发意愿低。部分疾病显得病无所医、医无所药，个别孤儿药物价格昂贵，供应不足。重视和推进对IMLD的认识和研究，迫在眉睫。

1 IMLD的流行现状

IMLD种类繁多，保守统计至少有500多种，多属于罕见病范畴。欧洲定义罕见病的患病率低于50/100,000。中华医学会医学遗传学分会建议，将患病率小于1/500,000或新生儿发病率小于1/10,000的疾病称为罕见病。虽然单一IMLD患病率低，但总体发病率仍较高。例如原解放军第302医院(解放军第5研究中心)对2001～2010年住院的儿童疾病进行分析显示， 儿童非病毒性肝病以肝脏代谢相关性疾病最多(325/703，46.2%)[1,2]。个别疾病甚至较为常见，如Gilbert综合征(GS)约占人群5%～10%[3]。分析首都医科大学附属北京佑安医院从1996年至2020年肝病住院患者，IMLD住院患者占同期总人次的3.6‰，并不罕见。在393例住院的IMLD患者中，病种分析显示肝豆状核变性和先天性高胆红素血症分别为223例(56.7%)和136例(34.6%)，共占比为91.3%。其他依次为血色病11例(2.8%)、遗传性出血性毛细血管扩张症8例(2.0%)、进行性家族性肝内胆汁淤积(progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC)和良性复发性肝内胆汁淤积(benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC)共7例(1.8%)、糖原累积病4例(1.0%)，卟啉病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症(α1-antitrypsin deficiency，A1AT)、溶酶体贮积症、囊性纤维化等其他疾病各1例(1.0%)。IMLD的发病率在种族之间也有差异，以GS为例，白种人的发病率约为2%～10%。印度、南亚、中东地区高达20%，例如伊朗GS发病率为19.1%，其中男性为25.6%，女性为12.8%。日本GS发病率约为12.5%，估计我国发病率与日本相近。此外，白种人较为常见的遗传性血色病、α-胰蛋白酶缺乏症、囊性纤维化，在我国则罕见。我国尚缺乏多数IMLD发病率的具体数据。

2 IMLD的分类

可以从多个角度对IMLD进行分类，比如可以根据累及的代谢物质、发病年龄、临床表现、组织学病变特征等来分类，也可以对上述多角度进行组合后分类。肝脏既可因相应酶缺陷和代谢物堆积引起原发性肝细胞代谢障碍，也可继发于其他器官的病变引起间接性肝细胞代谢障碍。

IMLD具体分类为：按发病年龄可细分为新生儿(<28天)、婴幼儿(29天～1岁))、儿童(1～11岁)、青少年(12～17岁)、成人(≥18岁)，也可简单分为儿童(<18岁)和成人。熟悉发病年龄有助于缩小诊断范围。多数IMLD在儿童期(<18岁)发病，但随着诊治技术的发展，越来越多的IMLD儿童得以生存并长大进入成人期。此外，相同基因突变所致疾病在儿童和成人等不同时期均有可能发病，也可有不同的表型，如ABCB4基因突变可表现为PFIC3型、药物性肝损伤、妊娠期肝内胆汁淤积和低磷脂相关胆石症等。按肝损伤类型分为肝细胞损伤、高胆红素血症、胆汁淤积和门静脉高压等为主型。按病理学表现常分为7种，可以表现为单独类型，但多数合并出现。①基本正常肝组织包括GS、Crigler-Najjar综合征2型、Rotor综合征、苯丙酮尿症、胱氨酸血症、尿素循环障碍、氨基酸代谢障碍等；②胆汁淤积型(cholestatic)包括PFIC(BRIC)、先天性胆汁酸合成缺陷症(CBAS)、Alagille综合症等；③贮积型(storage)有代谢物在肝细胞内(如糖原累积病)或网状内皮细胞内(多数溶酶体贮积病)贮积而致病；④脂肪变性型(steatotic)有线粒体或糖代谢障碍而致病，如线粒体DNA耗竭综合征、糖原累积症(Ia、Ib、VI、IXa、IXb、IXc)、囊性纤维化等；⑤肝细胞型(hepatitic)可表现为汇管区、界面、小叶内炎症，例如A1AT和Wilson病；⑥肝硬化型(cirrhotic)包括酪氨酸血症、血色病、A1AT、Wilson病、PFIC、Alagille综合征、糖原累积病(Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型)等；⑦肿瘤型(neoplastic)可出现局灶性结节性增生、肝腺瘤或肝癌，多见于可导致肝硬化的遗传性肝病[4-6]。按物质代谢分类分为胆红素、糖类、氨基酸、胆汁酸、金属离子等代谢障碍和脂肪酸氧化障碍、尿素循环障碍等。

3 IMLD的临床表现及诊断思路

IMLD常起病隐匿，也可急性起病。常见的临床表现包括转氨酶升高、慢性黄疸、胆汁淤积、肝(脾)肿大、肝硬化、门静脉高压、肝衰竭等等，也可有肝外器官系统受累的表现。临床表现是诊断IMLD的重要线索。以转氨酶升高为主要表现的患者，若病毒性肝炎、脂肪性肝炎(包括酒精或非酒精性)、药物性肝损伤、自身免疫性肝炎等常见病因均无法解释时，需考虑遗传代谢性疾病。无症状的转氨酶升高应考虑肝豆状核变性、遗传性血色病和A1AT(亚洲人罕见)等。肝豆状核变性也可伴有各种肝外表现，以神经系统受累较为常见。如果肝功能异常，同时伴有明显肝肿大和(或)低血糖，要首先考虑糖原累积病[7]。若伴有明显的脂肪肝，需要鉴别的有肝豆状核变性、糖原累积症、胆固醇酯储积症等。以慢性黄疸为主要表现而转氨酶正常的患者，首先需明确非结合胆红素升高还是结合胆红素升高为主。若非结合胆红素升高为主，可根据是否存在贫血、网织红细胞比例升高、乳酸脱氢酶升高、触珠蛋白降低、胆石症、脾肿大等，确定是否存在溶血性疾病。若溶血相关的各项指标均正常，可考虑先天性高非结合胆红素血症如Crigler-Najjar 综合征和GS。若以结合胆红素升高为主，需考虑Dubin-Johnson综合征或Rotor综合征[8,9]。以胆汁淤积为主要表现的患者可伴有胆红素升高。首先应排除肝外梗阻，以及病毒、药物等常见病因和自身免疫紊乱(PBC、PSC、IgG4 相关性胆管炎等)所致胆汁淤积。其次，根据GGT是否升高分为2种类型：①GGT正常。可见于PFIC3型之外的其他类型PFIC(1、2、4、5、6型)，以及胆汁酸合成缺陷。区别在于前者的胆汁酸水平升高，而后者胆汁酸正常或降低；②GGT升高。需考虑PFIC3型、Alagille综合征、希特林蛋白缺陷(Citrin deficiency)，CLDN1缺陷或DCDC2缺陷致硬化性胆管炎等。以肝(脾)肿大为主要表现的患者应考虑贮积型疾病。单纯肝肿大应考虑糖原累积病。若同时存在肝、脾肿大，需考虑溶酶体贮积病等[10-12]，其中戈谢病、B型尼曼匹克病的脾脏肿大较肝脏肿大更为显著。应注意，肝脾肿大需要排除血液系统疾病。若IMLD发展至肝硬化，或存在单纯门脉高压，也可出现脾肿大。

以肝硬化(伴或不伴门静脉高压)为突出表现的患者，伴随的其他症状可能对诊断有提示作用，如婴儿期出现肝硬化的可能为半乳糖血症、酪氨酸血症1 型、遗传性果糖不耐受，伴随症状有低血糖、癫痫、发育不全等特征；有肝功能异常、早期肝硬化的患者，伴有眼科、神经等系统症状，高度提示为肝豆状核变性；若40岁以上男性出现“皮肤色素沉着-糖尿病-肝硬化”，常提示血色病。此外，实验室指标异常也有助于临床诊断。例如，急性肝衰竭患者血清碱性磷酸酶/总胆红素比值低，AST/ALT比值高常提示Wilson病所致急性肝衰竭，ALP(IU/L)/TBIL(mg/dl)<4且AST/ALT>2.2诊断的敏感性和特异性甚至高达100%。血乳酸升高提示呼吸链缺陷、糖异生缺陷(GSD I)、果糖1,6-二磷酸酶缺陷，或线粒体脂肪酸氧化障碍；胆固醇降低见于过氧化物酶体病、Smith-Lemli-Opitz综合征、低β蛋白血症、先天性糖基化障碍(CDG)Ia型等；胆固醇增高见于糖原累积症III、胆固醇酯蓄积病；甘油三酯升高可见于糖原累积症I、脂蛋白脂肪酶缺陷，偶见于肉毒碱棕榈酰转移酶 (CPT) 1 缺陷；胆固醇和甘油三酯均轻度升高，且伴随肝肿大，见于磷酸化酶激酶缺陷；血浆尿酸高见于GSD I和遗传性果糖不耐受；血涂片发现空泡化淋巴细胞和Alder-Reilly异常白细胞，提示溶酶体贮积病；骨髓穿刺对尼曼匹克病的诊断有一定的帮助[13-15]。

总之，所有肝病以及肝胆受累的多系统疾病患者，除外感染、免疫、药物和解剖异常后，应注意排查IMLD，尤其是发病年龄早，伴生长发育迟缓、血脂异常(甘油三酯或/和胆固醇显著升高)、明显肝(脾)肿大的患者。应仔细询问患者病史、家族史，结合临床表现和实验室检查提供的线索，必要时行肝穿刺活组织病理学检查、基因分子诊断，甚至进行多学科会诊来明确诊断，有助于及时治疗患者以改善预后。

4 挑战与对策

包括IMLD在内的罕见病对人类健康形成了重要的威胁。为应对这一挑战，美国国家卫生研究所(NIH)在2003年就建立了罕见病临床研究网络(Rare Disease Clinical Research Network)。国际罕见病研究联盟(International Rare Diseases Research Consortium，IRDiRC)于2011年成立。欧洲委员会于2017年春天建立了罕见肝病咨询网(European Reference Network for Rare Liver Diseases，ERN RARE-LIVER)。这些组织对加强包括IMLD在内的罕见病研究的国际交流和合作、促进开展相关研究和药物开发，发挥了重要作用。在国内方面，中华医学会肝病学分会于2018年3月成立了IMLD协作组。2018年5月11日，我国公布了国家版第一批121种罕见病，其中IMLD高达18.2%(22/121)，这也表明部分IMLD已正式被纳入国家层面的疾病防控战略。

尽管如此，我们对IMLD的认识和总体研究尚处于起步阶段，需要重视和加强。在临床诊断遗传代谢肝病方面，除了熟知疾病的临床表现、建立正确的临床思维外，还需熟练掌握生化指标、病理学、影像学、基因分子诊断等多学科知识，这对临床医师具体专业知识结构和综合临床能力提出了更高的要求，例如只有掌握基因测序技术的原理、选择恰当，并且对结果进行正确的解读，才可能对变异位点的致病性做出恰当的判断，最终做出正确的临床诊断[16-18]。

在科学研究方面，目前开展单位仍多局限在少数的医疗机构和研究所内。绝大多数IMLD缺乏国内流行病学数据，临床研究多为个案报道或小样本研究。中国人群多数疾病特异性的基因变异位点及其功能、基因型和表型间的关系尚未阐明，其自然史、临床特征、发病机制、药物研发的相关研究也严重滞后或不足。通过国际、国内合作，建立多中心、大样本、长期随访前瞻性临床队列和标本库的建立，开展相关的基础和临床研究，适时推出相应的诊疗指南或共识，并与科研院所、制药企业紧密协作，加强基础研究以及药物和新疗法研发，将有助于切实推进和提高我国IMLD的临床诊疗和科研水平。