胎龄＜32 周早产儿支气管肺发育不良的危险因素分析

陈雯雯 戴淑珍 张震海 许丽萍

支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)是一种常见于早产儿的慢性肺部疾病，可导致心肺功能障碍、生长发育迟缓等长期并发症，尤其中-重度BPD 是早产儿死亡和残疾的主要原因［1］。尽管随着产前皮质类固醇激素(antenatal steroids，AS)的运用、外源性肺表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)的替代治疗、新生儿重症监护技术的发展，早产儿的存活率大大提高，但BPD 的发病率并没有明显下降。BPD 的发病机制复杂，根本原因为不成熟肺在炎症、高氧等损伤因素作用下的发育障碍。有些因素对BPD 的影响尚无一致性意见，如绒毛膜羊膜炎。本研究旨在分析胎龄(gestational age，GA)＜32 周早产儿BPD 的危险因素，评价组织学绒毛膜羊膜炎(histologic chorioamnionitis，HCA)与BPD 的关联性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019 年1～12 月福建省漳州市医院新生儿重症监护病房(NICU)收治的早产儿为研究对象。纳入标准：①胎龄＜32 周；②胎盘病理诊断完整。排除标准：①染色体异常或严重出生缺陷；②出生7 d内死亡。本研究经漳州市医院伦理委员会审查通过。

1.2 方法 采用回顾性分析的方法收集临床资料。主要结局为中-重度BPD 和(或)死亡。BPD 的诊断标准及分度依据美国国家卫生研究院的定义［2］。HCA 定义为中性粒细胞浸润于羊膜或绒毛膜或绒毛膜板［3］。生后首次胸部X 射线有“支气管充气毛玻璃”征象的归为中度病变，接近或呈“白肺”的归为重度病变，无典型RDS 表现或弥漫性细颗粒状，伴有轻微充血而无支气管充气归为轻度病变。

1.3 统计学方法 采用SPSS19.0 统计学软件进行统计分析。连续变量以均数±标准差()或［M(P25，P75)］表示，组间比较采用t 检验或Mann-Whiney U 检验；分类变量以率(%)表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 精确概率计算。危险因素分析采用双变量分析和多因素Logistic 回归对胎龄、性别、AS 进行调整，以OR、aOR 和95%CI 表示。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 2019 年1～12 月福建省漳州市医院新生儿科共收治226 例胎龄＜32 周(23+1～31+6周)的早产儿，其中129 例符合研究标准。HCA 的总体发生率为70.5%(91/129)。女婴、未足月胎膜早破(pPROM)≥24 h、合并妊娠期高血压(gestational hypertension，GH)的HCA 发生率高于同因素内其他，差异具有统计学意义(P＜0.05)。不同胎龄(＜28 周，28～29+6周，30～31+6周)、体重(＜1000 g，1000～1499 g，≥1500 g)、AS、分娩方式、胎儿数，是否小于胎龄儿(small for gestational age，SGA)、合并妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)的HCA 发生率比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 129 例胎龄＜32 周早产儿的HCA 发生情况［n(%)］

2.2 临床特点 在129 例胎盘病理诊断完整的婴儿中，平均胎龄(29.6±1.6)周(24+4～31+6周)，平均出生体重(1406±331)g(500～2300 g)。动脉导管未闭(patent ductus arteriosus，PDA)发生率为35.7%(46/129)。颅内出血发生率为32.6%(42/129)，其中Ⅰ～Ⅱ级颅内出血占26.4%(34/129)，Ⅲ～Ⅳ级颅内出血占6.2%(8/129)。7 例(5.4%)死亡。在纠正胎龄36 周时，中-重度BPD 和(或)死亡的发生率为29.5%(38/129)。

2.3 中-重度BPD 和(或)死亡组与轻度BPD 和(或)无BPD 组临床特点比较 中-重度BPD 和(或)死亡组的SGA、双胎、胸部X 射线的RDS 征象、机械通气、败血症、PDA、脑室内出血(IVH)、Ⅲ～Ⅳ级IVH 比例均高于轻度BPD 和(或)无BPD 组，胎龄、出生体重、1 min Apgar 评分、5 min Apgar 评分均低于轻度BPD和(或)无BPD 组，出生后第1 周内液体摄入量多于轻度BPD 和(或)无BPD 组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)。两组女性、pPROM≥24 h、GH、GDM、剖宫产、HCA、AS、肺表面活性物质(PS)运用、母乳喂养比例及母亲年龄比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

2.4 BPD 危险因素分析 双变量分析显示：HCA 不是中-重度BPD 和(或)死亡的危险因素［OR=1.5，95%CI=(0.6，3.7)，P=0.334＞0.05］。SGA、双胎、PDA、胸部X 射线的RDS 征象、败血症、机械通气是中-重度BPD 和(或)死亡的危险因素(P＜0.05)。经胎龄、性别、AS 校正后，败血症的影响变得不显著。经性别、AS 校正后，胎龄每减少1 周，中-重度BPD 和(或)死亡的风险增加40%。见表3。

表2 中-重度BPD 和(或)死亡组与轻度BPD 和(或)无BPD 组临床特点比较 ［n(%),,M(P25,P75)］

表2 中-重度BPD 和(或)死亡组与轻度BPD 和(或)无BPD 组临床特点比较 ［n(%),,M(P25,P75)］

注：与轻度BPD 和(或)无BPD 组比较,aP＜0.05

表3 中-重度和(或)死亡危险因素分析(胎盘病理诊断完整)

3 讨论

尽管Meta 分析显示HCA 增加了BPD 的风险［RR=1.7，95%CI=(1.37，2.23)］，但经胎龄校正后，影响不再显著［RR=0.99，95%CI=(0.76，1.3)］［4］，随着HCA程度加重而增加的BPD 风险主要源于胎龄的下降。本次研究不支持HCA 是BPD 危险因素，与Torchin 等［5］的研究一致。SGA 作为BPD 的独立危险因素已经受到重视［6］，其机制可能是由于胎盘功能异常，细胞因子分泌异常。双胎妊娠(尤其是第2 个双胞胎)与不良围生结局(早产、低出生体重、RDS、新生儿死亡)的关系早已受到关注［7］，本次研究显示双胎是BPD 的独立危险因素。对于SGA、双胎应尽可能采取无创通气、早期拔管、避免间歇性缺氧等措施以预防BPD。

随着AS 的广泛运用以及出生后PS、呼气末正压早期运用以来，在RDS 发生率下降后，RDS 也成为BPD 的一个危险因素。本研究显示典型的“支气管充气毛玻璃”的胸部X 射线的RDS 征象与BPD 有关，或许可作为BPD 的一个预测因子。积极防治RDS 可以作为出生后早期防治BPD 的策略之一。

机械通气既是BPD 的治疗手段，又可能是BPD 发展的促进因素。机械通气可引起炎性介质分泌增加、细胞周期阻滞、线粒体功能障碍［8］。临床研究显示，导致BPD 发病风险增加的主要是机械通气累积时间，＜4 次的机械通气过程并未增加BPD 的发病风险，因此，即使不能保证成功，对在低通气条件下接受机械通气的早产儿进行1～2 次的拔管尝试是可行的［9］。尽管拔管后经鼻间歇正压通气的运用降低了再插管率，但并没有减少中-重度BPD的发生率［10］。对于越不成熟的早产儿，对呼吸支持力度的需求越高，机械通气的几率越大，避免延长机械通气时间会很困难，可选择更加优化的、符合生理的机械通气模式，如避免出生后第1 个24 h 内接受高潮气量通气，采用容量目标通气模式。

本研究显示，至少1 次由心脏彩超确定的PDA 是中-重度BPD 和(或)死亡的危险因素，不论是否闭合。虽然也有不少流行病学研究表明PDA 与BPD 之间存在联系，但对PDA 进行治疗并没有显示出改善BPD 或死亡结局的益处［11］。而PDA 的治疗策略已经逐渐转变为以保守治疗为主。

尽管许多研究显示败血症是BPD 的危险因素［12］，但在本次研究中，经胎龄、性别、AS 校正后，败血症的影响变得不显著，可能是由于败血症与胎龄存在着相关性，或者AS 的作用远远超过了其他因素，也可能是由于低胎龄的样本量较少的缘故，有必要再累积样本量进一步研究。

综上所述，低出生胎龄是BPD 最主要的危险因素，SGA、双胎、出生后胸部X 射线的RDS 征象、PDA、机械通气与BPD 的风险增加有关。HCA 与BPD 之间不存在关联性。